聚桂醇溶液注射综合治疗婴幼儿增生期草莓状血管瘤疗效观察
王德印 李岩
摘要：
目的：低浓度（0.25%）聚桂醇溶液在超声辅助下局部注射综合治疗婴幼儿增生期草莓状血管瘤的临床疗效和安全性。
方法：将546例增生期草莓状血管瘤患儿随机分为治疗一组和治疗二组。治疗一组317例，给予口服盐酸普萘洛尔+0.25%低浓度聚桂醇溶液在超声辅助下瘤体局部注射治疗；治疗二组229例，给予口服盐酸普萘洛尔+1%聚桂醇原液在超声辅助下瘤体局部注射治疗。比较两组患儿治疗后瘤体的局部硬肿反应和结痂、溃疡等发生率、皮肤色素改变以及治疗次数和疗效。
结果： 两组患儿均于治疗后3月复诊。全部546例均有不同程度消退、甚至痊愈。但治疗一组317例治疗后瘤体局部硬肿反应、结痂、溃疡发生率远低于治疗二组。两组治疗次数均为2~6次，无明显差异。治疗一组317例3个月后瘤体全部消退痊愈291例，大部分消退（瘤体缩小、红斑消退60%~90%）26例；全部病例治疗后结痂、硬结23例，占比7%；溃疡发生率0例，占比0%；遗留皮肤色素性改变41例，占比约13%；治疗二组229例3个月后复诊，结痂124例，占比约54%例；溃疡24例，占比约11%；结痂和溃疡后遗留硬结及色素改变94例，占比约41%。
结论：口服盐酸普萘洛尔+0.25%低浓度聚桂醇溶液注射治疗婴幼儿增生期草莓状血管瘤可以使瘤体快速消退、痊愈，并且大大减少治疗后局部结痂、硬结、溃疡等并发症的发生。同1%聚桂醇原液注射治疗相比：每次聚桂醇用药剂量少、更加安全；瘤体有效灌注好；无溃疡发生，局部结痂、硬结及皮肤色素改变发生率低；而且两组对比治疗次数无明显差异（平均3-4次），疗效确切、安全、美容效果好，值得临床推广应用。
关键词：
盐酸普萘洛尔、0.25%聚桂醇溶液、1%聚桂醇原液、增生期草莓状血管瘤
血管瘤是婴幼儿常见的先天性血管发育异常，发病率约4~8%。根据统计，近年来有逐渐上升趋势。血管瘤多发生在出生后的1-3个月内。且有约50%左右发生在头、面、颈部 ，临床表现以草莓状血管瘤为主。出生后9个月至1岁内瘤体生长较快，由于这一时期患儿身体生长发育较快，所以血管瘤随之生长较快。部分草莓状血管瘤增生过程中还会有溃疡、出血、感染等并发症发生，严重者甚至会遗留明显的疤痕造成毁容，给患儿身体及家庭造成巨大的心理压力和经济负担。所以对增生期草莓状血管瘤进行早期有效的干预和治疗十分必要。目前常用的治疗方法有：激光、口服普萘洛尔+外敷洛尔类药水或者凝胶、局部硬化剂注射（平阳霉素 博来霉素 聚桂醇等）、激素注射（甲强龙 地塞米松等）、手术切除等等多种多样的治疗方法。但均不能达到满意的效果，且有的治疗方法还存在一定的局限性（如：激光对面积和厚度较大的草莓状血管瘤效果不佳、单纯口服普萘洛尔+局部外敷药水对增生快和面积较大者并不能有效控制等）；手术切除遗留疤痕，影响美容。我科自2017年2月起开始应用：口服盐酸普萘洛尔+0.25%聚桂醇溶液局部注射联合治疗婴幼儿增生期草莓状血管瘤取得满意疗效。现总结汇报如下。
一、资料和方法
1.1 一般资料 自2017年2月起至2022年8月止，选择增生期草莓状血管瘤患儿546例。其中男性116例，女性430例，月龄最大者5个月10天，最小者出生后32天。体重2.6~8.5kg,平均3.8kg。所有患儿治疗前均未接受其他方法治疗。在接受治疗前，告诉家长治疗方案，告知治疗的安全性和可能存在的风险，以及可能会出现的不良反应、并发症等，家属同意并签署治疗知情同意书后开始治疗。
1.2 分组及治疗方法：全部546例均为门诊治疗。随机分为治疗一组和治疗二组。治疗一组317例（头面颈部、会阴部为主），给予口服普萘洛尔+0.25%聚桂醇溶液在超声辅助下瘤体局部注射治疗；治疗二组229例（躯干四肢为主），给予口服普萘洛尔+1%聚桂醇原液在超声辅助下行瘤体局部注射治疗。治疗前，所有患儿均无发热、腹泻、瘤体感染及全身感染等情况发生。常规检查心电图，排除口服普萘洛尔禁忌症；实验室检查：血常规、凝血、免疫八项、肝肾功能、甲功三项、心肌酶等，排除硬化剂治疗禁忌症后开始治疗。治疗一组：①首先根据月龄和体重决定口服普萘洛尔的剂量，一般足月出生，月龄在2个月以上，体重正常患儿，按2mg/kg/d总量给药，一天两次，每次半量，间隔6--8小时服用。月龄2月以内或者早产儿和低体重儿则按0.5-1mg/kg/d总量给药。首次服药后半小时内心电监测心率和血氧饱和度，观察患儿精神状态、口唇颜色以及手足末梢温度等。如以上指标均无异常，则以后每次按量服用。如果服药后患儿心率低于100次/分，或者服药后患儿精神状态差、手足发凉、则总量减半服用。②0.25%聚桂醇溶液注射治疗：治疗前先行瘤体彩超检查（科室自备），观察瘤体各部位血运情况，在血运丰富和有管状结构部位做标记，作为注射穿刺点。③瘤体部位常规消毒，然后根据瘤体面积大小、厚薄和血运情况，选用5 ml 或者10ml 注射器抽取1%聚桂醇溶液0.5-2ml【陕西天宇制药有限公司，通用名：聚桂醇注射液，英文名称：cauromacrogol.injection.国药准字：H20080445.规格10ml:100mg）】,然后再分别抽取0.9%氯化钠注射液1.5-6ml,配置成2-8ml0.25%聚桂醇溶液。根据瘤体大小，每次1%聚桂醇原液总量不超过3ml。连接5号半头皮针，在标记部位距瘤体外沿2mm正常皮肤向瘤体中心穿刺，抽吸有暗红色血液顺畅流出后，缓慢推注药液，直到瘤体出现肿胀、苍白为止。对于瘤体较大者，要多点位穿刺注射，直到瘤体全部肿胀、苍白。拔针后，用无菌棉球压迫穿刺点，防止出血。最后用无菌敷料包扎瘤体。④治疗结束后观察二十分钟，患儿无不良反应即可离院。出院后嘱家属给患儿按时定量服药。如果患儿有腹泻可以服用婴儿健脾散或者妈咪爱、斯密达等止泻药物。严重服泻则要暂停服药，待腹泻停止后继续服用。连续服药一月后要复查血常规、凝血、甲功三项心肌酶、肝肾功能等，如有严重异常则减量或者暂停服药。治疗期间患儿不能热水泡澡，并尽量避免受凉引起发热。嘱家属7-10天后复诊，根据瘤体萎缩变化情况决定是否做第二次注射治疗；以后每间隔10-15天复诊一次，并根据瘤体大小、颜色、温度减退等情况决定是否继续注射治疗。复诊期间如果发现瘤体有结痂、溃疡或者局部严重红肿炎症反应者则不能注射，直到结痂脱落、溃疡愈合和红肿炎症基本消退再注射治疗；患儿如果伴有发热、肺炎、严重腹泻及其他疾病时也要暂停注射治疗。⑤复诊时观察到瘤体萎缩变薄、红斑颜色变淡接近正常肤色或者瘤体部位温度基本正常则表明已经进入消退期，停止局部注射治疗。继续口服药物。复诊期间可根据患儿体重增长情况适量增加普萘洛尔服药剂量，直到瘤体完全消退后再逐步减少服药次数，两到三周后停药。治疗二组：①口服普萘洛尔剂量、次数、观察指标等同第一组；②用1%聚桂醇原液，在超声引导辅助下局部注射，每次总量不超过3ml 。多点注射，每个部位注射量0.1-0.5ml，注射部位轻微肿胀或者发白即可，过量极易造成结痂甚至溃疡。两组均从第一次治疗日算起，三个月后复查治疗结果。
1.3 治疗效果及判定标准:（三个月后）①优秀：草莓状血管瘤红斑颜色完全或者基本完全消退，瘤体变平，无局部凹陷、硬结以及溃疡疤痕。②良好：瘤体萎缩60-80%以上，红斑明显变淡、中心已有正常肤色；有少量硬结；结痂及溃疡愈合后遗留轻微疤痕或者色素脱失。③一般：瘤体萎缩30-50%，红斑变淡、但瘤体局部温度仍较高；有较明显结痂、硬结、未愈合溃疡或者疤痕。④差：瘤体萎缩<30%以下，红斑颜色及温度无明显改变甚至仍有继续增生者；有较重溃疡及疤痕，影响美容。
二、结果
全部546例，第一次治疗后7-10天复诊，观察到瘤体颜色均有不同程度变淡、温度降低，较小病灶者可见瘤体萎缩、变薄；第二次及多次治疗后（平均3-4次）瘤体萎缩60-80%以上，大部分红斑消失、颜色消退或者基本恢复正常，全部达到良好以上。治疗一组317例，无一例溃疡发生；结痂、局部硬肿23例，占比约7%；遗留色素改变41例，占比约13%；治疗二组229例：结痂124例，占比：约54%；溃疡24例，占比：约11%；结痂及溃疡后遗留硬结和色素改变94例，占比约41%。
三、讨论
草莓状血管瘤占全部婴幼儿血管瘤发生率约50-60%左右，而且大多数发生在头面、颈部。大多在在患儿出生后的数天或者一到两周内出现，一岁以内是快速增生期，一岁后进入消退期。但不同个体的增生周期时间长短不一。目前也没有确切有效的判定草莓状血管瘤是否会消退、何时消退的客观观察指标。如果盲目等待，不做早期干预，将会造成难以控制的发展局面。特别是发生在头面、颈部、口鼻、眼睑、耳廓等五官部位的血管瘤，如果并发出血、溃疡、感染等严重并发症，会给患儿造成美容缺陷甚至毁容等严重后果，给患儿生长造成心理障碍，给家庭带来严重的经济负担〔1〕。因此，对增生期草莓状血管瘤进行早期干预治疗，特别是口服盐酸普萘洛尔加硬化剂注射综合治疗，控制其快速增长，促进早期消退，减少并发症的发生十分必要。婴幼儿血管瘤是儿童常见的皮肤良性肿瘤，本质为血管内皮细胞异常增殖〔2〕。它的发展、增殖和消退是一个连续的过程，通常人为将其分为增殖期、稳定期和消退期。增殖期：出生后3-6个月为早期增殖期，大部分瘤体增殖迅速，明显隆起于皮肤表面，形成草莓肿瘤；6-9个月为晚期增殖期，此时增殖变缓，少数患儿增殖期斑块持续或至1岁之后。稳定期：损害倾向稳定，瘤体一般不再增大，持续数月至半年。消退期：消退过程缓慢，颜色变暗，中心发白，瘤体充盈度降低，逐渐萎缩、变小，最终在几年后逐渐消退。未经治疗或者治疗不充分的瘤体消退完成后部分患儿残存皮肤及皮下组织退行性改变，甚至影响到皮肤美观〔3〕。近年来，口服盐酸普萘洛尔及聚桂醇溶液局部注射治疗增生期婴幼儿血管瘤已经得到广泛的临床推广应用，并且在临床实践中证实安全有效。普萘洛尔治疗婴幼儿增生期血管瘤已被多个国家和地区作为治疗指南和专家共识，肯定了普萘洛尔治疗增殖期血管瘤的一线地位〔4〕。普萘洛尔治疗增生期血管瘤的机制：普萘洛尔治疗的作用机制目前不完全清楚，可能的机制有：①早期主要通过IH周细胞收缩及抑制一氧化氮合成等，引起血流动力学的改变，使血管瘤颜色变淡，质地变软；②中期主要通过阻断血管形成的信号通路等，导致血管瘤生长停止；③后期主要通过诱导IH内皮细胞凋亡和IH干细胞向脂肪细胞分化而引起肿瘤退化等。聚桂醇溶液局部注射治疗血管瘤近年来已经被国内多家医疗机构确认安全有效，形成专家共识和治疗指南。聚桂醇注射溶液治疗血管瘤的作用原理为：硬化剂注入靶血管，迅速损伤血管内皮细胞，使作用部位的纤维蛋白原 、血小板、红细胞聚集形成血栓，阻塞血管；同时药物的化学作用使血管内膜产生无菌性炎症，导致纤维组织增生，管腔闭塞，引起靶血管损伤、血栓纤维化，使血管瘤组织吸收、缩小，组织消失〔5〕。在临床实践中，我们通过对应用1%聚桂醇原液和应用0.25% 聚桂醇溶液注射治疗婴幼儿增生期草莓状血管瘤进行比较发现：1%聚桂醇原液治疗指南要求每次总剂量不超过3ml。对于面积大、瘤体厚的病灶，这个剂量一次并不能充分灌注瘤体，达不到有效的治疗效果，这样，势必会增加治疗次数，延长治疗时间，增加患儿家庭经济负担；更重要的是聚桂醇原液注射后极易导致瘤体结痂甚至溃疡，诱发出血、感染等，不利于术后护理以及后续治疗。并且多次治疗后病灶会遗留较明显的硬结、疤痕、凹陷、色素脱失等。位于头皮部位的还会影响毛发生长；位于面部五官部位的影响容貌。而使用0.25%聚桂醇溶液能大大降低对瘤体组织的损害，并能根据瘤体大小，配制合适的治疗剂量（每次可以配制2-12ml溶液），使瘤体得到充分的药物灌注；跟1%聚桂醇原液注射相比治疗次数并无增加（均为2-6次，平均3-4次）；而最大的优点更在于不会发生溃疡并发症，只有极少部分病例有结痂、局部硬肿及色素改变等，但大都能够在后期逐渐吸收、消退。绝大部分病例瘤体萎缩消退后无凹陷、疤痕等，美容效果良好，位于头部的也不影响头皮毛发生长。
总而言之，我们认为：0.25%聚桂醇溶液相较于+1%聚桂醇原液注射治疗婴幼儿增生期草莓状血管瘤疗效满意，聚桂醇药物用量少，不会发生溃疡、出血、感染等严重并发症造成美容缺陷，也不影响头皮毛发生长。治疗方法更加安全，值得临床推广应用。
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