山东大学 学报(医学版)2022 年 8 月第60 卷第 8 期
超声引导下平阳霉素联合聚桂醇硬化治疗94例囊性淋巴管畸形的疗效
王文静1，刘博策1，毕见海2，霍然1，2
摘要：
目的：回顾性分析超声引导下平阳霉素联合聚桂醇经皮硬化治疗囊性淋巴管畸形 (cLM) 的疗效和安全性。
方法：共纳入 cLM 患者 94 例，年龄 0.5～43 岁，儿童患者 86 例，发病时间在 2 岁之前 75 例，巨囊型 32 例、微囊型31 例、混合型 31 例。
结果：治疗后随访时间 3.7～39.2 个月，平均治疗次数 2.8 次，病灶体积减小的有效率为78．7%，症状缓解的有效率为 82．1%，患者及家属的满意率为 85.1%，14 例患者出现不良反应，未出现肺纤维化、过 敏等严重不良反应，7 例复发患者再次给予治疗，效果好。
结论：超声引导下平阳霉素联合聚桂醇经皮硬化治疗 cLM 是一种安全有效的方式，值得临床推广。
关键词：
囊性淋巴管畸形; 淋巴管畸形; 平阳霉素; 聚桂醇; 硬化治疗
基金项目：
济南市科技计划(202019076)
囊性淋巴管畸形(cystic lymphatic malformation，cLM)是常见的低流量脉管畸形，在儿童中发病率约为1/2000，成人中约为1/100000，约占儿童良性肿物的5%，近半数患者在出生时即发现此病[1-3]。目前认为脉管系统发育早期发生异常，造成淋巴管非恶性的异常生长和扩张，即形成cLM[4]。cLM多表现为无痛性的肿块，部分因合并囊内出血、感染而迅速增大或伴有疼痛、发热等。cLM可发生在具有淋巴管网的任何部位，以头颈部多见。根据囊腔的大小，可将其分为巨囊型、微囊型及混合型[5]。手术切除因难以完全切除、易复发并伴随外观功能损害等问题，而逐渐被硬化治疗取代，但硬化治疗的药物选择、疗程及疗效评价尚缺乏统一的标准，本文采用超声引导下平阳霉素联合聚桂醇硬化治疗cLM患者94例，并采用客观指标与主观评分结合的疗效评价体系，以期为该病的临床治疗提供参考。
一、 资料与方法
1.1 资料
选取2019年1月至2021年12月就诊于山东省立医院整形外科接受硬化治疗的cLM患者共138例，符合纳入标准109例，15例患者治疗后失访，最终纳入本研究94例，其中男47例，女47例，0．5～43岁。纳入标准:①经两名具有cLM诊疗经验的整形外科医生结合影像学、细胞学检查确诊的患者;②患者未接受过系统药物治疗;③血常规、心电图、肺功能等检查无异常的患者。排除标准:①心血管疾病(先天性心脏病、川崎病等)患者;②肺部疾病(哮喘、肺纤维化等)患者;③肝、肾功能异常患者;④对硬化剂过敏的患者;⑤合并有其他脉管畸形的复杂综合征(Gorham-Stout综合征等)患者;⑥正参加其他临床试验的患者。已通过山东省立医院伦理委员会审批(No．2022-235)，所有患者或其监护人均签署知情同意书。
1.2 方法
1.2.1 术前准备 术前超声、CT、MＲI诊断明确，注意病灶的深度，留取病灶照片，血常规、心电图等基础检查无异常。
1.2.2 麻醉 建立静脉通路，均采取非气管插管全身麻醉下经皮硬化治疗，密切观察患者的血氧饱和
度、呼吸频率和心率等生命指标。
1.2.3 操作步骤 ①配置硬化剂:平阳霉素(吉林敖东药业集团)8mg+注射用生理盐水4mL，根据病灶大小调整用量，单次剂量不超过2mg，总疗程剂量不超过15mg;聚桂醇(陕西天宇制药有限公司)与空气1∶3混合配成泡沫;②选用低频超声、无菌探头，操作全程监视进针路径及针尖位置、囊腔内的淋巴液抽取及药物注入情况;③术中根据淋巴液抽取量，选取1、2、10mL注射器，最大限度地抽取淋巴液，予以送淋巴液脱落细胞学检查，采取多点双针注射法，以1mL注射器多次、多位点注入平阳霉素，以多个静脉输液针头，多位点注入聚桂醇;④注射操作结束后，以无菌纱布压迫止血，注射部位外用红霉素软膏，除面颈部外，均以弹力绷带加压包扎24h。
1.2.4 术后护理 术后密切观察患者的呼吸、体温等生命体征，注意面颈部患者是否出现病灶快速肿大以及加压包扎患者的肢端血运是否正常。1个月后门诊复查超声，接诊医生评估是否再次行硬化治疗。治疗结束后，随访期间若出现病灶增大超过最后一次治疗后体积的50%，则视为复发。
1.2.5 疗效评价标准 选用客观评价指标即治疗前后病灶体积变化，主观评价指标即症状改善度、患者及家属满意度，采取赋分制。体积减小大于75%为3分，51%～75%为2分(含75%)，25%～50%为1分(含50%)，小于25%为0分;症状完全消失为3分，轻微且不影响生活为2分，影响生活为1分，严重影响生活为0分;满意度(外观、家庭、学习或工作、社交)四个方面均满意为3分，三个方面满意为2分，两个方面满意为1分，其他为0分。有效(满意)=3分+2分。
1.3 统计学方法
采用SPSS 24.0软件，定性资料采用率表示，相同类别的组间比较采用卡方检验。将单因素分析中有统计学意义的因素纳入二分类Logistic回归模型进行分析，评价指标为OＲ及95%CI。P＜0.05为差异有统计学意义(双尾)。
二、 结果
2.1 基础治疗信息
所有患者均在全身麻醉下由超声引导经皮硬化治疗。94例患者中，性别比为男∶女=1∶1，年龄0.5～43岁，小于18岁86例，发病时间在2岁之前75例，类型为巨囊型32例、微囊型31例、混合型31例，病变层次位于浅筋膜层71例、深筋膜层及肌层23例，位于头颈部27例、四肢38例、躯干22例、腋窝7例。94例患者中，55例表现为肤色肿块、39例为青色或青紫色肿块。出现临床症状的共56例，51.8%的患者就诊时出现两种症状，包括囊内出血、疼痛、肿胀、感染以及外观或功能障碍等。其中1例1月龄男性患儿，因囊内出血致使病灶体积迅速增大，压迫气道，给予硬化治疗后，症状有效改善。病灶类型中，头颈部以深层巨囊型为主，躯干部以浅层巨囊型为主，四肢主要为浅层混合型。总治疗次数≤3次70例、＞3次24例、平均2.8次。随访时间3.7～39.2个月、平均23.7个月。见表1、2和图1、2。
2.2 疗效及影响因素
病灶体积变化的有效率为78.7%(74/94)，症状改善的有效率为82.1%(46/56)，患者及家属的满意率为85.1%(80/94)。在客观评价指标中，年龄、性别、病变层次、病灶位置、治疗次数及治疗史(手术切除史)对疗效的影响差异均无统计学意义。病灶类型、是否抽取淋巴液的有效率差异有统计学意义(P=0.018;P=0.007)，其中巨囊型的有效率为93.8%，高于微囊型(64.5%)及混合型(77.4%)，抽取淋巴液的有效率为88.7%，高于未抽淋巴液组(65.9%)。将病灶类型及是否抽取淋巴液纳入二元Logistic回归模型，分析结果示，仅抽取淋巴液与有效率有关(P=0.001)。见表3、4。
2.3 不良反应及影响因素
14例患者出现治疗相关的不良反应，包括病灶局部色素沉着、色素脱失、淤血，术后发热，注射部位的水泡、破溃。多数患者的不良反应未行特殊处理即消退，仅2例患者留有色沉、瘢痕，行激光治疗后改善。见表5。不良反应主要发生在头颈部及四肢(P=0.008)，另外，治疗次数越多，不良反应的发生率越高(P=0.031)。将病灶位置与治疗次数纳入二元Logistic回归模型，分析结果示，治疗次数与不良反应有关(P=0.012)。见表6。
2.4 复发及复发后治疗
随访期间，共7例患者出现复发，其中面颈部5例、四肢2例，复发时间为12.4～32.3个月、平均23.5个月。有4例在遭受创伤后发现病灶体积迅速增大，再次给予硬化治疗，抽取的淋巴液为血性，诊断为淋巴管畸形伴囊内出血。复发后4例患者给予再次硬化治疗，2例患者给予切除+硬化联合治疗，1例患者未行治疗，患者及家属均较满意。
3 讨论
cLM又称普通淋巴管畸形，旧称淋巴管瘤，是发病率仅次于静脉畸形的先天性脉管畸形[1，6]。cLM发病率为1/4000～1/2000，男女发病率约为1∶1，无种族差异，多数患者在2岁前发病，近半数患者在出生时即发现患此病[7]。本研究中，男女发病率相同，80%的患者在2岁前发病，与既往文献一致。根据淋巴管囊腔的大小，cLM可分为巨囊型、微囊型和混合型。巨囊型含有1个或多个体积≥2cm?的囊腔，微囊型由多个＜2cm?的囊腔构成，混合型则两者皆有。也有文献依据囊腔的直径进行分类，囊腔的最大直径均超过1cm为巨囊型，最大直径均不超过1cm为微囊型，介于两者之间则为混合型[8]。病灶类型尚无统一的标准，但研究表明囊腔的大小与硬化治疗的疗效密切相关。cLM可发生在淋巴管网分布的各个部位，其中以头颈部为著，其次为腋窝、纵隔和四肢等。巨囊型多分布在浅筋膜层，微囊型则多见于深筋膜层及肌层，部分微囊型可分布在口腔、咽喉、舌体及腮腺等部位[9]。
cLM的确切病因尚不明确，有研究表明与胚胎早期淋巴管系统的发育异常有关[10]。在胚胎发育的第6.5周，静脉系统的萌芽发出原始淋巴管内皮芽，从颈部开始聚结形成丛状结构。从第7.5周开始，尾芽逐渐形成并加入到丛状结构中，经过2周的时间，丛状结构完全形成。胚胎发育的第10周，管腔形成，即形成原始的淋巴管系统[11-12]。cLM可能源于增殖性的淋巴间充质的异常，局部环境以及周围组织的密度和组成异常，可能加速了畸形的生长[13]。这种异常使淋巴管系统发生紊乱，表现为淋巴管的良性扩张和异常生长，即cLM组织。随着基因检测技术的发展，部分患者的病损部位检测出了体细胞PIK3CA突变，突变位点主要位于激酶结构域的H1047Ｒ[14]，另外有文献报道了部分患者检测出体细胞BＲAF突变[15]。动物实验中，在胚胎发育的不同阶段诱导体细胞PIK3CA突变，结果显示在胚胎发育的早期诱导突变则形成巨囊型cLM，而在晚期诱导则形成微囊型[16]。提示在胚胎发育早期，由于某种原因造成体细胞突变，且超过发育平衡的某个阈值，可能造成淋巴管畸形的发生。cLM的病理学表现为由淋巴管内皮细胞组成的壁薄、形态不规则及扩张的淋巴管腔内充满淋巴液，病灶周围可见成纤维细胞、脂肪细胞、中性粒细胞等。淋巴管内皮细胞无异常增殖，其形态及功能正常，仅表现为管腔直径的异常增大，且多数病灶与体内的正常淋巴管系统互不相通，仅少数病灶与上一级淋巴管存在单向流动[17]。
cLM生长缓慢，一般不自然消退，在受到外伤、感染或发生囊内出血、接受不恰当的有创治疗后，可突然增大。特别是位于面颈部、四肢的病变，容易造成毁容、畸形或产生压迫症状，引起呼吸道梗阻或运动功能受限，对患者造成严重影响，甚至危及生命。因此对于面颈部、关节或出现并发症的病变，应采取积极适当的治疗。手术治疗是以往主要的治疗方式，但易损伤重要组织、神经等，且由于病变呈浸润性生长，难以完全切除，复发率较高。随着硬化治疗的开展，研究发现硬化治疗的疗效较好，且创伤小、操作简单、不易留瘢痕。目前常用的硬化剂有平阳霉素(博莱霉素)、聚桂醇、OK-432、无水乙醇等[18-21]。硬化剂的疗效综述中指出，平阳霉素与无水乙醇的疗效好且有效率相近[22]。但无水乙醇对内皮细胞的腐蚀性强，容易造成组织坏死，因此本研究采用了平阳霉素作为主要的硬化剂。平阳霉素与博莱霉素的作用机制相似，通过与淋巴管内皮细胞的DNA结合，抑制DNA的合成并切断DNA链，损伤内皮细胞，使管壁增厚、管腔狭窄，最终闭锁[23]。但平阳霉素具有剂量依赖的肺毒性，累计剂量超过160mg后即有发生肺纤维化的风险，因此本研究减少平阳霉素的用量，累计剂量不超过15mg，未发现肺毒性相关不良反应的发生[24]。同时合用聚桂醇作为次要硬化剂，在保证疗效的同时，减少平阳霉素的用量。聚桂醇作为泡沫硬化剂，可破坏淋巴管内皮细胞的细胞膜，裂解内皮细胞，并机化纤维化，延长平阳霉素在病灶的作用时间，使管腔闭塞、病灶萎缩[25]。
本研究中，平阳霉素联合聚桂醇经皮硬化治疗cLM的总体有效率为78.7%，其中巨囊型有效率93.8%，明显高于混合型(77.4%)和微囊型(64.5%)，经过多因素统计分析发现，抽取淋巴液组的有效率为88.7%。可能的原因是巨囊型易于抽取淋巴液，注射硬化剂后，平阳霉素和聚桂醇可与囊壁充分接触从而发挥作用。而微囊型的囊腔较多，囊壁难以完全穿刺，不利于硬化剂的接触，从而降低了疗效。因此在治疗过程中，应尽可能抽取囊腔内的淋巴液，使硬化剂与囊壁充分接触，发挥作用。在患者的症状改善及满意度研究中，硬化治疗后患者的症状改善率达82.1%，特别是疼痛、肿胀的症状有效缓解，85.1%的患者及家属术后表示满意，在社交、学习或工作等方面有所改善。本研究随访期间，共有14例患者发生治疗相关的不良反应，12例患者出现色沉、皮下瘀血、发热等轻微不良反应，未行特殊处理即好转，2例患者产生色沉、瘢痕，经激光治疗后好转，未见肺纤维化等肺毒性相关的不良反应。分析不良反应相关的影响因素，发现病灶部位和治疗次数可能影响不良反应的发生率，病灶部位中，面颈部发生率最高，为25.9%，治疗次数＞3次的不良反应发生率为29.2%。将部位和治疗次数纳入多因素分析发现，仅不同治疗次数发生不良反应的差异有统计学意义(P=0.012)，考虑原因可能是面颈部的cLM多位于深层、周围解剖结构复杂而使治疗次数增加，从而增加了不良反应的发生率。另外，在随访期间共有7例患者复发，平均复发时间为23.5个月，复发后给予硬化治疗或联合手术切除，疗效满意。复发的患者中，有4例在遭受创伤后发现病灶体积迅速增大，再次给予硬化治疗，抽取的淋巴液为血性，诊断为淋巴管畸形伴囊内出血，回顾患者既往的影像学资料发现囊腔分隔均可见小静脉或小动脉血流信号，考虑囊内出血是否与囊腔分隔的血流有关，需进一步临床研究证实。
综上所述，超声引导下平阳霉素联合聚桂醇经皮硬化治疗囊性淋巴管畸形是一种安全有效的治疗方式，可有效减小病灶体积、缓解症状，同时不良反应轻微，复发率低。
参考文献
