《医学综述》2022年3月第28卷第5期

　　硬化剂药物治疗颌面部静脉畸形网状 Meta 分析

　　黄晓霖,程方旭,段晓峰

　　摘要:

　　目的:采用网状 Meta 分析探讨硬化剂治疗颌面部静脉畸形的有效性。

　　方法:检索 Pub Med、CochraneLibrary、Embase、Web of Science、知网、万方、维普及 CBM 数据库中硬化剂治疗颌面部静脉畸形的随机对照试验。采用 Cochrane 偏倚风险评估工具对纳入的文献进行质量评价。采用 Stata 13. 0 软件进行网状 Meta 分析。

　　结果:最终纳入 14 篇文献,共 1 533 例患者,9 种硬化剂。网状 Meta 分析结果显示,无水乙醇 + 聚桂醇的有效率高于平阳霉素、平阳霉素 + 地塞米松、平阳霉素碘化油、鱼肝油酸钠、鱼肝油酸钠 + 平阳霉素、聚桂醇、无水乙醇、无水乙醇 + 平阳霉素( RR = 1. 96,95% CI 1. 30 ～ 2. 95; RR = 1. 85,95% CI 1. 23 ～ 2. 77; RR = 1. 77,95% CI 1. 10 ～ 2. 85; RR = 2. 22,95% CI 1. 43 ～ 3. 45; RR = 1. 90,95% CI 1. 23 ～ 2. 93; RR = 1. 70,95% CI 1. 15 ～ 2. 49; RR = 1. 61,95% CI 1. 10 ～ 2. 35;RR = 1. 61,95% CI 1. 05 ～ 2. 50) ( 均 P < 0. 05) ; 各药物累积排序概率曲线下面积从高到低分别为无水乙醇 + 聚桂醇( 99. 6% ) > 无水乙醇( 72. 2% ) > 无水乙醇 + 平阳霉素( 68. 0% ) > 聚桂醇( 60. 5% ) > 平阳霉素碘化油( 49. 7% ) >平阳霉素 + 地塞米松( 40. 6% ) > 鱼肝油酸钠 + 平阳霉素( 32. 8% ) > 平阳霉素( 22. 3% ) > 鱼肝油酸钠( 4. 3% ) 。

　　结论:无水乙醇 + 聚桂醇治疗颌面部静脉畸形的有效率较高,可考虑在临床使用。

　　关键词:

　　颌面部; 静脉畸形; 硬化剂; 随机对照试验; 网状 Meta 分析

　　静脉畸形是一种由脉管系统胚胎时期发育不良引起的临床常见血管畸形,可遍及全身[1],发病率约为 1. 5% ,其中 40% 发生于头颈部[2],其次为四肢和躯干[3-4]。由于颌面部静脉畸形患者对美观的要求较其他部位高,目前多采用硬化疗法,其是一种在脉管管腔内注射某种药物,破坏管腔内皮细胞,从而使管腔壁纤维化,达到闭锁管腔效果的治疗方法,而具有这种作用的药物被称为硬化剂[5-6]。近年来,随着颌面部静脉畸形治疗药物的增多以及对药物研究的逐步深入,发现临床上常用的硬化剂在疗效和安全性方面均存在优势与不足。而且目前大多数研究为单一或两种硬化剂之间的对比,缺乏联合方案以及多种药物之间的对比。网状 Meta 分析是联合直接比较与间接比较的方法,可以实现对多项( 3 个及以上) 干预措施同时进行比较,并对各干预措施的有效性进行排序[7]。本研究通过网状 Meta 分析的方法对颌面部静脉畸形硬化剂的有效性进行评价,以期为临床硬化剂的选择提供参考。

　　一、 资料与方法

　　1.1  文献检索

　　计算机检索 Pub Med、CochraneLibrary、Embase、Web of Science、知网、万方、维普及CBM 数据库 ,检 索 时 限 为 建 库 至 2020 年 12 月30 日。英文检索词: Venous malformations、Cavernoushemangioma、Absolute ethanol、Lauric alcohol、Pingyang-mycin、Bleomycin、Sodium morrhuate、Urea、Hypertonicsaline、Polydocanol、Lipiodol、Polyiodinated iodine、Qui-nine、Sapylin、Sodium tetradecyl sulfate、Ok-432、Alum、Xiaozhiling。中文检索词: 静脉畸形、海绵状血管瘤、无水乙醇、聚桂醇、平阳霉素、博莱霉素、鱼肝油酸钠、尿素、高渗盐水、聚多卡醇、碘油、多碘化碘、奎宁、沙培林、十四烷基硫酸钠、Ok-432、明矾、消痔灵。通过交叉匹配的方式进行检索,同时查阅现有期刊进行手工检索。

　　1.2  纳入与排除标准

　　1. 2. 1 纳入标准  ① 研究类型: 随机对照试验 randomized controlled trial,RCT) ; ②研究对象: 诊断为颌面部静脉畸形的患者,符合《血管瘤和脉管畸形的诊断及治疗指南( 2019 版) 》[2]中的诊断标准;③干预措施: 各种硬化剂; ④结局指标: 硬化剂有效率,采纳国际通用的 Achauer 等提出的四级标准和世界卫生组织( World Health Organization,WHO) 实体瘤疗效评定标准。

　　1. 2. 2 排除标准  ①重复发表文献; ②只有标题、摘要的文献; ③非中、英文文献; ④学术会议文献、学位论文; ⑤动物实验或体外实验文献; ⑥病例数少于5 例; ⑦综述或 Meta 分析等二次研究文献; ⑧非颌面部静脉畸形文献; ⑨数据或资料描述不清楚的文献; ⑩非 RCT 文献。

　　1.3 结局观察指标及判断标准

　　WHO 标准: 病灶全部消失,不留瘢痕,外观和局部功能正常,为治愈;病灶缩小 3 /4 以上,外观基本恢复正常,局部功能正常,为显效; 病灶缩小 1 /2 左右,外形稍有改善,局部功能未见改变,为有效; 病灶缩小不到 1 /4 或有生长,外形无明显改善,器官功能未见改善,为无效。有效率 = ( 治愈例数 + 显效例数) /总例数 × 100% 。Achauer 等提出的四级标准如下。Ⅰ级: 瘤体缩小 <25% ; Ⅱ级: 瘤体缩小 26% ～ 50% ; Ⅲ 级: 瘤体缩小51% ～ 75% ; Ⅳ级: 瘤体缩小 > 75% 。有效率 = ( Ⅲ级例数 + Ⅳ级例数) /总例数 × 100% 。

　　1.4 文献资料提取与筛选

　　由两名研究者独立收集文献,严格按照纳入和排除标准进行文献筛选并整理。提取内容: 作者、发表年份、样本量、有效样本量、性别、干预措施、随访时间及结局指标。完成数据提取后,交叉核对两名研究者提取的资料。如果提取资料有较大差异,应讨论解决或向资深研究人员请教解决。

　　1.5  偏倚风险评价

　　由两名研究者独立采用Cochrane 系统评价工具对纳入研究进行偏倚风险评价,涉及随机方法、分配隐藏、受试者及研究者盲法、结果测量者盲法、结果数据完整性、选择性报告研究结果。完成质量评价后,交叉核对 2 名研究者的评价结果。如果评价结果有较大差异,应讨论解决或向资深研究人员请教解决。

　　1.6  统计学方法

　　采用 Stata 13. 0 软件进行网状Meta 分析。计数资料采用相对危险度( relative risk,RR) 作为效应统计量,并计算其 95% CI。采用节点劈裂法进行一致性检验; 计算累积排序概率曲线下面积( surface under the cumulative ranking,SUCRA)对每种药物进行疗效排序。P < 0. 05 为差异有统计学意义。

　　二、 结果

　　2.1  文献检索结果

　　初步检索到文献 1 529 篇,经过筛选后最终纳入 14 篇 RCT 研究[1,8-20],文献筛选流程图见图1。

　　2.2  文献基本资料

　　4 篇文献中共 1 533 例患者。其中 2 篇[13,18]三臂试验,其余 12 篇[1,8-12,14-17,19-20]均为两臂试验,硬化剂涉及平阳霉素、平阳霉素 +地塞米松、平阳霉素碘化油乳剂、鱼肝油酸钠、鱼肝油酸钠 + 平阳霉素、聚桂醇、无水乙醇、无水乙醇 +聚桂醇、无水乙醇 + 平阳霉素。纳入文献基本信息见表 1。

　　2.3  文献质量评估

　　纳入的文献中 2 篇[9,19]采用随机数字表法,1 篇[1]采用抽签法,其余 11 篇研究均按照随机原则分组,但具体的随机方式未描述;14 篇研究均未详细描述分配隐藏方式及是否使用盲法,故相关偏倚风险不详; 对于结果数据完整性、选择性报道和其他偏倚风险低。采用 Cochrane评分工具对 14 篇文献进行评估,总体风险较低。见表 2。

　　2.4  网状 Meta 分析结果

　　2. 4. 1 证据网状图  纳入的 14 篇文献均报道了有效率,涉及 9 种硬化剂。其中平阳霉素、平阳霉素 +地塞米松的面积最大,因此两者的样本量较大,其次平阳霉素与平阳霉素 + 地塞米松两者之间的连线直径较粗,说明其直接研究证据基础数据量大。见图 2。

　　2. 4. 2 不一致性检验  针对纳入的 9 种硬化剂通过不一致性模型检验差异无统计学意义( P =0. 80) ,则使用一致性模型进行分析。局部不一致性检验使用节点劈裂法,结果显示 14 组间对比均不存在局部不一致( 均 P > 0. 05) 。9 种硬化剂之间通过不一致性检验共形成 6 个闭环,各个闭环之间进行一致性检验,结果显示 不一 致 因 子 为 0. 10 ～0. 20,95% CI 下限均为 0,说明纳入的 14 篇研究文献直接证据和间接证据一致性较好,且每个节点不存在异质性。见图 3。

　　2. 4. 3 发表偏倚  纳入的 14 篇研究文献中 ,涉及 9 种硬化剂,使用漏斗图进行发表偏倚分析。漏斗图中圆点大部分分布在两侧,则基本对称,且与回 归 线趋近垂直,说明不存在发表偏倚。见图 4。

　　2. 4. 4 有效率  本研究纳入 9 种硬化剂,共进行36 次直接以及间接比较,结果显示,无水乙醇 + 聚桂醇的有效率均高于平阳霉素、平阳霉素 + 地塞米松、平阳霉素碘化油、鱼肝油酸钠、鱼肝油酸钠 + 平阳霉素、聚桂醇、无水乙醇、无水乙醇 + 平阳霉素( RR = 1. 96,95% CI 1. 30 ～ 2. 95; RR = 1. 85,95% CI1. 23 ～ 2. 77; RR = 1. 77,95% CI 1. 10 ～ 2. 85; RR =2. 22,95% CI 1. 43 ～ 3. 45; RR = 1. 90,95% CI 1. 23 ～2. 93; RR = 1. 70,95% CI 1. 15 ～ 2. 49; RR = 1. 61,95% CI 1. 10 ～ 2. 35; RR = 1. 61,95% CI 1. 05 ～2. 50) ( 均 P < 0. 05) 。见图 5。

　　2. 4. 5 各药物的累积排序结果  各药物的有效率从高到低分别为无水乙醇 + 聚桂醇( SUCRA =99. 6%) >无水乙醇( SUCRA = 72. 2% ) > 无水乙醇 + 平阳霉素( SUCRA =68. 0% ) > 聚桂醇( SUCRA = 60. 5% ) >平阳霉素碘化油( SUCRA = 49. 7% ) > 平阳霉素 + 地塞米松( SUCRA = 40. 6% ) > 鱼肝油酸钠 + 平阳霉素( SUCRA =32. 8% ) > 平阳霉素( SUCRA = 22. 3% ) >鱼肝油酸钠( SUCRA = 4. 3% ) 。结果显示无水乙醇 + 聚桂醇治疗颌面部静脉畸形有效率高于其他硬化剂。见图 6。

　　三、 讨论

　　脉管畸形中以海绵状血管瘤最多见,其是多发于颌面部的一种先天性血管畸形病变或良性病变,又称为静脉畸形[9,21]。静脉畸形导致的血管损害病情发展较慢,约 90% 不会消退,终身渐进性发展[5,22-23]。临床上常用的治疗方法包括激光、药物、手术等[2,24]。2019 年中华口腔医学会口腔颌面外科专业委员会脉管性疾病学组发表的治疗指南提出,目前国内外治疗静脉畸形的共识首选血管内硬化疗法[2],相较全身用药毒副作用更小,创伤小,患者易接受[11,25]。

　　本研究结果显示,无水乙醇 + 聚桂醇在治疗颌面部静脉畸形有效率方面最佳。分析其原因可能是当两种药物联合使用时可将无水乙醇能反复冲洗管腔的优势与聚桂醇可以长时间保留在腔内的优点有效结合,即当无水乙醇药物注入病变管腔后,迅速破坏血管内皮细胞,使血红蛋白变性,内部永久性血栓形成纤维化,达到栓塞回流静脉及病变腔隙,以此反复冲洗为预硬化,使得囊壁的上皮细胞失活,再将聚桂醇泡沫制剂注入腔内,对无水乙醇冲洗未充分硬化的囊壁作持续硬化,从而达到两次硬化的效果[26]。这种联合疗法弥补了无水乙醇作用较为强烈,单独使用稍有不慎则会导致严重并发症的不足,以及聚桂醇用于腔体较大的患者常需要多次注射以及引起皮肤结痂、破溃出血、继发感染以及色素沉着等方面的劣势[27-29],达到“取长补短”的功效,因此有效率高于其他药物。有研究将 120 例颌面部静脉畸形患者随机分为三组,研究单独使用聚桂醇、无水乙醇、无水乙醇 + 聚桂醇的疗效,结果表明联合组有效率最高,达 91. 67% ( 55 /60) ,且不良反应少[14]。无水乙醇 + 聚桂醇不仅在颌面部得到了证实,在肝囊肿[26]及下肢静脉畸形[27]等方面也进行了研究,有效率均达 100% ,且不良反应发生率也较低。

　　本研究也存在一定的局限性: ①纳入的研究均未提及是否盲法,故可能存在实施偏倚; ②部分硬化剂所纳入的文献较少,可能影响结论的可靠性; ③仅研究各种硬化剂的有效性,未涉及每种药物的并发症; ④未纳入英文文献,严格按照纳入与排除标准筛选后目前暂无符合 RCT 原则的英文文献。因此,今后有待更多的高质量、大样本、多中心的RCT 研究进行论述。

　　综上所述,与单独使用无水乙醇相比,无水乙醇 + 聚桂醇可以避免因乙醇的渗透性和刺激性强而导致的“醉酒样”反应等不良症状的发生; 此外,与单独使用聚桂醇相比,无水乙醇 + 聚桂醇可以减少患者的注射次数。因此,无水乙醇 + 聚桂醇在治疗颌面部静脉畸形方面更优。