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文献推荐|聚桂醇腔内灌洗联合低浓度平阳霉素治疗儿童大囊型淋巴管畸形的临床观察聚桂醇文献

发布时间:2021-04-16 16:36:45 来源: 浏览次数:415

  《中华整形外科杂志》2020年4月第36卷第4期

  聚桂醇腔内灌洗联合低浓度平阳霉素治疗儿童大囊型淋巴管畸形的临床观察

  宋丹 郭磊 李静 王亮 吴长华 张鑫 王长凤

  摘要:

  目的:探讨聚桂醇腔内灌洗联合低浓度平阳霉素治疗儿童大囊型淋巴管畸形的临床效果。

  方法:采用回顾性分析的方法,收集2018年1-12月山东大学齐舍儿童医院血管瘤科&介入医学科收治的46例大囊型淋巴管畸形患儿的临床资料,男31例,女15例,发病年龄(3.7士0.5)岁,范围2个月至7岁。均在超声引导下穿刺,抽尽囊液,超声显示无液性暗区后,再进行药物注人治疗。按瘤内注射药物将46例分成3组,A组:17例,常规浓度平阳霉素治疗;;B组:13例,聚桂醇治疗;C组:16例,聚桂醇腔内灌洗联合低浓度平阳霉素治疗。采用SPSS 20.0统计学软件进行分析,评价3组不同治疗方案的疗效及不良反应。

  结果:在淋巴管畸形的治疗中,B组的平均治疗次数(t=4.685,P<0.05)、治疗有效率(x2=4.067,P<0.05)均优于A组;C组的平均治疗次数(t=2.976,P<0.05、治疗有效率(x2=2.927,P<0.05)均优于A组;B,C组之间的平均治疗次数(t=9.261,P>0.05、治疗有效率(x2=7.213,P>0.05)异无统计学意义;C组的不良反应发生率要明显少于A,B组(x2=2.019,1.735,P<0.05);A,B组之间的不良反应发生率差异无统计学意义(x2=8.407,P>0.05)。

  结论:超声引导下使用聚桂醇腔内灌洗联合低浓度平阳霉素在治疗儿童大囊型淋巴管畸形中效果确切,且不良反应少,具有临床应用及推广价值。

  关键词:

  硬化治疗;聚桂醇;平阳霉素;淋巴管畸形;儿童

  淋巴管畸形(1 ymphatic malformation,LM),以往称之为淋巴管瘤(1 ymphangioma,LA),是一种少见的先天性脉管畸形,好发于儿童,以头颈部最为常见〔1-2〕。淋巴管畸形除了有毁容的风险外,还会对邻近器官造成影响,严重时可危及生命。目前,硬化治疗已成为淋巴管畸形最常用的治疗方法之一〔3〕。如果对硬化药物和剂量的选择不当,常会引起诸多不良反应或导致疗效不理想〔4〕。因而,在儿童淋巴管畸形治疗中,需探讨一种安全、有效的治疗方法。我们回顾2018年1一12月收治的46例大囊型淋巴管畸形患儿的临床资料,分析聚桂醇腔内灌洗联合低浓度平阳霉索治疗的临床效果。

  一、资料与方法

  1.1 一般资料

  回顾性分析山东大学齐鲁儿童医院血管瘤科&介入医学科2018年1一12月收治的46例大囊型淋巴管畸形患儿的临床资料,其中男31例,女15例,发病年龄2个月至7岁。病变分布:27例头颈部、7例胸壁、3例腹壁、1例腹股沟区、上肢5例、下肢3例。病灶范围:最小3. 5 cmx2. 6 cm x3.2 cm,最大7. 1 cm x4. 4 cm x5.7 cm。

  本组46例按瘤内注射药物不同分成3组:A组17例,为常规浓度平阳霉素组;B组13例,为聚桂醇组;C组16例,为聚桂醇腔内灌洗联合低浓度平阳霉索组。3组年龄、性别、病变部位、病变体积无明显差异,具有可比性(表1)。

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  1.2 纳入标准

  (1)临床及随访数据齐全;(2)无手术切除或硬化治疗既往史;(3)符合LM临床诊断标准〔5〕,MRI提示为大囊型LM;(4)无肝、肾、心功能及凝血等异常,无禁忌症。排除标准:(1)资料不全;(2)合并其他脉管性疾病。本研究得到山东大学齐鲁儿童医院伦理委员会批准(ETYY-2020211) 。所有患儿家长在术前均已告知风险和并发症,并签署知情同意书。

  1.4 方法

  1.4.1 硬化剂配置方法

  常规浓度平阳霉素:8 mg平阳霉索(8 mg/支,吉林敖东药业集团延吉股份有限公司),3 ml 0.9%氯化钠注射液、地塞米松2 mg或1 ml,配成浓度为2 mg/ml备用。

  低浓度平阳霉索:8 mg平阳霉索、7.5一15.0 ml0.9%氯化钠注射液,地塞米松0.5一1.0 ml(12 mg),配成浓度为0.5一1.0 mg/ml备用。

  聚桂醇注射液:10 ml:100 mg,陕西天宇制药有限公司生产。

  1.4.2 治疗方法

  所有患儿硬化治疗均在超声(ESAOTE,MyLabClass C Advanced)设备引导下进行。全麻后,经皮穿刺病灶,超声监视下观察针体的行进方向和针尖抵达的深度,尽可能刺破囊腔内的分隔,同时避开周边重要的神经血管组织及正常组织,尽可能抽尽囊液,超声显示无液性暗区后,再在超声监视下注入药物治疗。A组注射常规浓度平阳霉素(2mg/ml ) ,注射剂量0. 3 mg/kg,每次治疗总量≤8 mg,留存于病灶内。B组将聚桂醇注射液注入病灶内留存,剂量为2mg/kg,每次治疗注入总量延10  ml(100 mg) o C组先用聚桂醇原液灌洗囊腔(按抽取囊液量的1/4~1/2用量),留滞5一10 min后将聚桂醇注射液抽出,重复操作2次,最后抽尽聚桂醇注射液,在超声引导下注入低浓度平阳霉素,根据囊腔大小适当调整浓度,以使药液和囊壁充分接触。浓度区间需控制在0. 5一1. 0 mg/ml,单次注射剂量为0. 3 mg/kg,每次治疗总量≤8 mg,留存于病灶内。平阳霉素使用中应严格控制单次和累积治疗总剂量,累积治疗总剂量建议不超过20 mg。所有患儿注射后轻揉瘤体表面皮肤,使药液均匀地分布于囊腔内,确保疗效。术后密切观察患儿病情变化。

  1.5 疗效评价及不良反应观察

  硬化治疗后随访12个月,以临床表现、MR或超声检查来评价疗效。疗效评价标准〔6〕:(1)治愈,淋巴管畸形病灶完全消失,外观恢复满意,随访至少12个月无复发。(2)显著改善,淋巴管畸形病灶体积明显缩小(≥75%),但不到100%,外观明显改善,需继续治疗。(3)改善,淋巴管畸形病灶体积有缩小,缩小体积50%~74%,外观有改善,但不明显,需继续治疗。(4)无效,淋巴管畸形病灶体积有增大或无变化,外观加重或无改善。在治疗3次后,病变大小无变化,患儿家长主动放弃或选择外科治疗的,视为无效。

  治疗有效率=(治愈例数+显著改善例数+改善例数)/总例数x 100

  1.6 统计学方法

  采用SPSS 20. 0统计学软件进行分析,计量资料采用t检验,计数资料采用X2检验,一般资料采用方差分析,以P<0. 05为差异有统计学意义。

  二、结果

  本组46例均取得了满意的疗效。A组17例患儿采用常规浓度平阳霉素治疗,治疗有效率82.35%(14/17),不良反应率52.94%(9/17)。B组13例患儿采用聚桂醇治疗,治疗有效率92.31%(12/13),不良反应率53.85%(7/13)。C组16例患儿采用聚桂醇腔内灌洗联合低浓度平阳霉素治疗组,治疗有效率93.75%(15/16),不良反应率18.75%(13/16)。

  1.1 三组硬化剂治疗次数比较

  A组17例,治疗次数2~5,B组13例,治疗次数2~4次,C组16例,治疗次数1~3次。B、C组平均治疗次数(2.19±0.70,1.92±0.4)均少于A组(3.21±0.60,1=4.685,2.976,P<0.05);B、C组间比较差异无统计学意义(t=9.261,P>0.05)。

  1.2 三组疗效比较

  B、C组治疗有效率均高于A组(X2=4.067、2.927,P<0.05);B、C组之间比较差异无统计学意义(X2=7.213,P<0.05)(表2,图1,2)。

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  1.3 三组术后不良反应对比

  C组治疗不良反应率明显低于A、B组(X2=2.019、1.735,P<0.05);A,B组间比较差异无统计学意义(X2=8.407,P<0.05)(表3)。

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     三、讨论

  淋巴管畸形多在儿童时期发病,其原因可能与淋巴系统发育缺陷、炎症、外伤、激素水平改变等有关〔7〕。在2018版国际血管瘤与脉管畸形研究学会(ISSVA)脉管性疾病分类中,将淋巴管畸形分为大囊型、微囊型和混合囊型3类〔8〕。目前治疗淋巴管畸形常用的硬化剂有OK-432、博来霉素、平阳霉素、多西环素、无水乙醇等,而上述硬化剂都存在引起不良反应的风险,如过敏反应、肺纤维化、局部疼痛、皮肤坏死、神经损伤、发热以及肿物急剧肿大压迫气管等〔3〕。因此在治疗儿童淋巴管畸形中,怎样在保证疗效的同时又能减少不良反应带来的风险,仍是我们目前有待解决的问题。

  平阳霉素与博来霉素药理作用基本一致,同为抗肿瘤抗生素,已较旱地应用在临床,是目前治疗脉管畸形最为常用的硬化剂之一,其治疗淋巴管畸形的效果得到了认可〔1,9-11〕。近年来,聚桂醇也逐渐应用于淋巴管畸形的治疗中〔11-14〕,主要有注射原液或泡沫硬化剂2种方法,宁金波等〔11〕发现聚桂醇原液和聚桂醇泡沫对淋巴管畸形的治疗效果并没有显著差异,但对囊腔超过100 ml的患儿,建议使用泡沫硬化剂,从而延长药液与瘤体内皮细胞的接触时间。本研究中,采取平阳霉素、聚桂醇及聚桂醇腔内灌洗联合低浓度平阳霉素3种方法治疗儿童大囊型淋巴管畸形,均取得了满意的疗效。但我们在治疗过程中发现:聚桂醇组及聚桂醇腔内灌洗联合低浓度平阳霉素组在治疗次数和有效率上均优于常规浓度平阳霉素组。这也证明了聚桂醇具有能够更好地破坏囊壁内皮细胞,使囊内表面张力降低,促进钻连、纤维化,减少淋巴液生成的作用,从而提高了疗效。平阳霉素在治疗淋巴管畸形时,一般不会立即对畸形的淋巴管产生作用,所以带来的疼痛、肿胀的程度较小,减少了对附近组织的炎症刺激,降低了周围皮肤或神经等受损的风险。与大多数其他硬化药物相比,平阳霉素需要较长的时间才能起作用或作用力较小,通常需要长时间观察疗效或多次治疗,在一定程度上增加了患儿及家庭的负担,且随着药量的积累也增加了肺纤维化的风险。因此,在使用过程中需要严格控制剂量,及时检查肺部情况等。平阳霉素可诱发过敏性休克,严重时危及生命,术中应做好应急准备〔15〕。故以往有变态反应性疾病史者,或有癫痈、惊厥史的患者不宜采用平阳霉素治疗。

  在本研究中,聚桂醇腔内灌洗联合低浓度平阳霉素组在不良反应率上远远低于常规浓度平阳霉素治疗组及聚桂醇组,在单纯使用常规浓度平阳霉素的治疗过程中,常有囊内出血或再次出血的情况(常在术后1个月内出现),多与囊壁或分隔的毛细血管破坏后出血有关,是平阳霉素治疗后常见的不良反应,这也是需要多次或再次治疗的一个重要原因;聚桂醇经常用在出血性疾病方面的治疗〔16-17〕,有一定的止血作用,很好地避免了囊内出血的风险,从而大大减低了不良反应和治疗次数。我们的研究中单纯使用聚桂醇和聚桂醇腔内灌洗联合低浓度平阳霉素在治疗时没有发生明显的囊内出血情况。在采用常规浓度平阳霉素治疗后患儿出现的发热等情况多可自行缓解,无需处理。皮肤色素沉着是常规浓度平阳霉素治疗后最常见的不良反应之一,有报道高达40%,部分病例出现病灶中央坏死,溃疡后形成瘫痕〔18〕。其原因可能与囊壁内皮细胞损伤、管腔的通透性增高以及药液局部外渗有关。本研究中,采用常规浓度平阳霉素治疗色素沉着发生率为29.41%,表现为穿刺点及周围皮肤的点状、斑片状色素沉着,部分患儿可在6个月内消退,但还有部分患儿在随访1年后仍存在,在一定程度上影响美观。

  单独使用聚桂醇治疗后,随访发现的不良反应有皮下硬结形成、局部肿胀,术后肿胀多可在1~2周内自行消退,皮下硬结患儿给予外用多磺酸钻多糖软膏(喜疗妥)治疗均呈缓慢消退趋势,现仍在进一步随访中,其肿胀及硬结出现原因可能与术后的无菌性炎症、病变纤维化及药物外溢有关。使用聚桂醇治疗中,有1例患儿出现了轻度皮肤坏死的情况,给予对症处理后愈合。聚桂醇虽然疗效确切,但不良反应率也较高,这也表明聚桂醇单独使用也不能达到“鱼和熊掌兼得”的理想疗效。本组16例患儿采用聚桂醇腔内灌洗联合低浓度平阳霉素治疗,均达到满意的治疗效果,在囊内出血、皮下硬结、肿胀、坏死等不良反应上明显少于其他2组。主要因为聚桂醇注射液可以更快速、更充分地破坏内壁,促使钻连、纤维发生,再加上低浓度平阳霉素可以使药液和囊壁充分接触,留存于囊腔内起到的长效作用,不仅避免了囊壁的出血或渗血,且更好地控制了淋巴液的产生,使畸形淋巴管(囊腔)能够完全闭塞;治疗时聚桂醇注射液囊腔灌洗后,抽出药液,不将其留滞与病变囊腔内,故而避免了病变区域皮下硬结的形成。其临床效果均得到了患儿及家长的认可。

  综上所述,在超声引导下使用聚桂醇腔内灌洗联合低浓度平阳霉素治疗儿童大囊型淋巴管畸形安全、有效、不良反应少,且外观恢复满意,临床可作为一种治疗选择。

参考文献

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