《中华耳鼻咽喉头颈外科杂志》2019年1月第54卷第1期
超声引导下经皮穿刺聚桂醇硬化治疗甲状腺囊性和囊实性结节的前瞻性初步研究
陈肖俊1、周琦1、王芳2、吴文俊1、沈飞霞1、龚小花1
(1温州医科大学附属第一医院内分泌科 325015；2温州医科大学附属第一医院病理科 325015)
摘要：
目的：评价在超声引导下经皮穿刺聚桂醇硬化治疗甲状腺囊性和囊实性结节的有效性和安全性。
方法：2012年10月至2015年12月在温州医科大学附属第一医院甲状腺诊疗中心就诊的175例患者，其中114例为囊性结节，61例为囊实性结节，患者由于颈部疼痛、不适感或因结节影响美观行经皮穿刺注射聚桂醇硬化治疗，细胞病理学检查均为良性。本研究为前瞻性研究，在治疗前和治疗后第1、3、6、12个月随访，观察聚桂醇治疗甲状腺囊性结节或囊实性结节的有效性（结节体积缩小≥50％为有效）和安全性。结节体积缩小率、甲状腺功能指标经统计学分析符合正态分布，采用方差检验和t检验。结节体积、症状评分和美观评分经统计学分析符合偏态分布，以中位数表示，采用非参数秩检验。
结果：在甲状腺囊性结节组，治疗前结节的基线体积中位数为12.5cm?，治疗12个月后随访结节体积缩小到0.2cm?（χ?=266.175，P<0.001），有效率达100%。囊实性结节组治疗前结节的基线体积中位数为10.5cm?，治疗12个月后随访，体积为2.0cm?（χ?=203.122，P<0.001），有效率为93.4%（57/61）。两组患者在聚桂醇治疗12个月随访时的症状评分和美观评分均得到明显改善，统计学结果为囊性结节组症状评分Z=-6.126，美观评分Z=-13.735；囊实性结节组症状评分Z=-3.126，美观评分Z=-7.212，差异均有统计学意义（P值均<0.001）。两组患者硬化剂治疗前后甲状腺功能差异无统计学意义（P>0.05）。硬化剂治疗的不良反应轻微，29例（16.6%）出现局部轻微疼痛，10例（5.7%）出现一过性低热。
结论：超声引导下经皮穿刺聚桂醇硬化治疗甲状腺囊性或囊实性结节临床效果佳，不良反应少，可作为甲状腺囊肿的治疗方法之一。
关键词：
聚桂醇；超声检查；硬化治疗；甲状腺囊性结节；甲状腺囊实性结节
文献编号：
DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-0860.2019.01.008
随着高频超声的广泛应用，甲状腺结节的检出率逐年增高，其中15%~30%的甲状腺结节是囊性的或者是以囊性为主的囊实性结节[1]。大约80%的囊性结节经过单纯穿刺抽吸后出现复发[2]。外科手术是治疗甲状腺结节的传统方法，目前超声引导下囊肿的硬化治疗已逐渐替代外科手术。超声引导下无水乙醇注射治疗甲状腺囊性结节是一种安全有效的治疗方法，但目前在国内很难得到医用无水乙醇制剂。因此，需要寻找一种新的硬化剂替代无水乙醇。聚桂醇作为一种硬化剂已被广泛用于治疗血管瘤、痔疮、肝肾囊肿、胃底静脉曲张以及下肢静脉曲张[3-4]。本研究的目的是前瞻性评价聚桂醇在治疗甲状腺囊性结节和囊实性结节方面的有效性和安全性。
一、资料与方法
1.1 研究对象
本研究为前瞻性研究，选择2012年10月至2015年12月175例患者（其中114例为囊性结节，61例为囊实性结节）由于颈部疼痛或有不适感或结节影响美观问题行经皮穿刺注射聚桂醇硬化治疗。其中女性115例，男性60例；年龄18~78岁，平均年龄（48.6±12.7）岁（-x±s）。囊性结节定义为囊性比例>90%，囊实性结节定义为囊性比例50%~90%。适应证：①所有病例经超声检查确诊为甲状腺囊性或囊实性病变，患者全身情况良好；②囊性成分占50%以上；③对结节进行细针穿刺活检，病理明确为良性；④凝血功能正常；⑤结节有美观问题和（或）压迫症状。禁忌证：①合并严重心、肝、肾疾病史；②有甲状腺功能亢进或减退的临床及生化依据；③近期阿司匹林、华法林等加重出血风险药物服用史；④乙醇过敏者；⑤有发热及全身感染症状。所有入组患者治疗前均签署治疗知情同意书，了解手术风险、可能发生的并发症及复发的可能性。本研究通过医院伦理委员会的审批（审批号为2015028）。
1.2 治疗方法
治疗前检查血常规、出凝血时间。硬化剂采用聚桂醇注射液（陕西天宇公司生产，100mg/10ml，国药准字H20080445）。操作过程在门诊进行，患者仰卧位，颈部略后仰，无需局部麻醉，局部消毒后在超声引导下将18G针头穿刺进入甲状腺结节囊性部位，首先将结节中的囊液全部抽出，穿刺针头仍保留在原位，将带有囊液的针管拔除，更换抽吸好聚桂醇的针管，按照抽出囊液的25%~33%将聚桂醇注射入囊腔内并保留，取出穿刺针，局部加压30min，观察1h，患者无不适方可离开（图1）。
1.3 疗效观察
随访为期1年，观察治疗的有效性和安全性。两组在治疗前和治疗后第1、3、6、12个月均由专人行B超检查随访，测量结节3条径线，先测量出甲状腺结节的最长径，其余两条测量直径与最长径相垂直，按公式（1）计算体积并检测实性成分所占百分比[5-6]。
体积（cm?）=长（cm）×宽（cm）×高（cm）×π/6（1）
在聚桂醇硬化治疗前后分别嘱有症状的患者使用视觉模拟量表（visual analog scale，VAS）做症状评分（0~10cm），同时嘱有美观问题患者行美观度评分（cosmetic grade），1级：没有明显的结节；2级：有结节但不影响美观；3级：仅在吞咽时会影响美观；4级：可明显观察到的结节影响美观[7]。
根据公式（2）计算结节体积缩小的程度，将聚桂醇的疗效分为：有效（结节体积缩小≥50%）和无效（结节体积缩小<50%）[8]。在手术过程中和手术后进行安全性评估。治疗前和治疗后12个月用化学发光法分别测定患者血清游离T3（FT3）、游离T4（FT4）、促甲状腺激素（TSH）。
结节体积缩小率=（治疗前结节体积-治疗后结节体积）/治疗前结节体积×100%（2）
1.4 统计学方法
数据处理采用SPSS 19.0进行统计分析。囊肿体积缩小率经统计学分析符合正态分布，以-x±s表示采用方差检验。囊肿体积经统计学、症状评分和美观评分分析符合偏态分布，以中位数表示，采用非参数秩检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
二、结果
2.1 治疗结果
本研究共随访175例患者，无失访病例。囊性结节组在随访过程中无复发病例，囊实性结节组在随访过程中1例患者治疗无效，3例患者出现复发。
2.2 结节体积
囊性结节组结节的基线体积为2.5~138.7cm?，中位数12.5cm?，随访1个月后缩小到0.2~31.3cm?，中位数3.7cm?（χ?=369.272，P<0.001），第3、6个月后随访囊肿体积显著缩小，中位数为1.7cm?和0.6cm?，随访12个月后缩小到0.0~4.9cm?，中位数0.2cm?（χ?=266.175，P<0.001），见表1。囊实性结节组结节的基线体积为2.5~44.7cm?，中位数10.5cm?，1个月后随访缩小到中位数3.1cm?（χ?=301.163，P<0.001），第3、6个月后随访囊肿体积显著缩小，中位数分别为2.8cm?和2.1cm?，随访12个月后缩小到2.0cm?（χ?=203.122，P<0.001），见表2。
2.3 结节体积缩小率
在囊性结节组，随访第1个月结节体积缩小率为65.1%±23.0%（F=53.527，P<0.001），第3、6个月的体积缩小率分别为85.9%±14.5%和94.8%±5.8%，12个月后随访结节体积缩小率为95.6%±4.2%（F=60.137，P<0.001）。
2.4 治疗有效率
治疗后12个月，囊性结节组的治疗有效率达100%，囊实性结节组的有效率达93.4%。
2.5 患者症状评分和美观评分
在囊性结节组，症状主要为结节疼痛，19例为颈部疼痛，5例有明显的颈部压迫感，98例有美观问题。在治疗后12个月时，患者症状评分，中位数从4下降至0，行美观评分，中位数从4下降至1（Z=-6.126，Z=-13.735，P值均<0.001）。在囊实性结节组，9例为颈部疼痛，2例有明显的颈部压迫感，54例有美观问题。在治疗后12个月，患者症状评分和美观评分也得到了显著改善（Z=-3.126，Z=-7.212，P值均<0.001），见表1，2。
2.6 治疗前后甲状腺功能变化
比较所有患者在硬化剂治疗前后甲状腺功能，术前TSH为（2.41±1.21）mIU/L，术后为（2.46±1.27）mIU/L，差异无统计学意义（P=0.579）；FT4术前为（11.52±1.71）pmol/L，术后为（11.87±1.76）pmol/L，差异无统计学意义（P=0.621）；FT3术前为（4.67±0.69）pmol/L，术后为（4.63±0.63）pmol/L，差异无统计学意义（P=0.382）。
2.7 不良反应
聚桂醇硬化剂治疗的不良反应轻微，29例（16.6%）出现局部轻微疼痛，10例（5.7%）出现一过性低热，持续1~4d，大多不需要处理。未出现严重的并发症。
三、讨论
目前无水乙醇注射治疗仍然是甲状腺纯囊性结节或囊性为主结节（囊性变部分>80%）的一线治疗方法。其疗效较满意，但是有研究显示无水乙醇注射在甲状腺囊实性结节治疗方面，存在高复发率问题。近期一项研究证实在实性部分>20%的囊实性结节中，其复发率>50%[9]，此外，有一些不足之处，如治疗中患者痛感明显、由于向周围组织外渗引发患者产生“醉酒样”反应，但最关键的是医用无水乙醇供货链断裂，需要其他硬化剂替代无水乙醇[10-11]，聚桂醇作为一种新型的泡沫硬化剂，含95%羟基聚乙氧基十二烷和5%乙醇，其安全性已得到临床的认可，是目前欧美国家临床应用最广泛的一种硬化剂，可应用于血管性疾病及多种囊性疾病的治疗。
在本研究中，175例患者的甲状腺结节在聚桂醇治疗12个月后，囊性结节中的平均体积缩小率为95.6%，且达到100%的治疗有效率，无复发病例，在甲状腺囊实性结节的治疗中也得到了理想的效果。本组甲状腺囊实性结节体积缩小率达81.1%，且达到了93.4%的治疗有效率，与无水乙醇治疗甲状腺囊性或囊实性结节的文献报道相比较，具有复发率低、治疗有效率高等优点[7，12]。本组甲状腺囊实性结节中有1例患者治疗无效，可能与该病例甲状腺囊肿内囊腔分隔较多，造成结节囊液不能完全抽出，以及硬化剂无法充分与囊壁接触有关，该患者后来行微波消融治疗甲状腺结节获得成功。囊实性结节组中3例患者在随访期间出现复发，其中1例患者可能的原因是结节内为不易抽出的胶质，残留的胶质对硬化剂产生稀释作用，导致硬化效果下降，该例患者后来抽尽胶质后再次行硬化剂治疗，随访1年未复发；另外2例患者复发可能与结节实性成分血供极其丰富有关，从而造成硬化治疗失败，后来接受结节微波消融术，疗效满意。据文献报道，甲状腺囊实性结节的实性成分血供情况是影响硬化剂治疗效果的独立影响因素[7]，故对此类结节在治疗时是否需要加大治疗剂量或增加治疗次数，或者直接行消融术治疗，尚需进一步研究。微波消融和射频消融均属于经皮热消融方法，主要用于治疗甲状腺良性实性大结节，较为安全可靠。但在甲状腺囊性结节治疗方面，国外有研究显示射频消融与无水乙醇注射治疗二者在疗效、安全性方面相似，但由于射频消融价格高，治疗过程较为复杂，推荐无水乙醇注射治疗为甲状腺囊性结节治疗的首选方法[13]。在甲状腺囊实性结节治疗方面，韩国学者推荐将射频消融用于无水乙醇注射治疗后无效或复发病例[14]。
症状评分和美观度评分也获得了较理想的效果。国内的其他研究也发现，聚桂醇的治疗效果会随着时间的推移进一步明显，囊腔内容积也会随着时间延长继续缩小[15]。本研究结果也得到了与此报道一致的结论。聚桂醇治疗囊肿的机制是产生无菌性炎症破坏了囊肿壁的内皮细胞，导致内皮细胞蛋白变性，纤维化，最终导致囊壁闭合[16]。同时由于其化学结构的改变，聚桂醇的硬化作用比无水乙醇更温和，并具有清洁剂的功效，融合性更好，可持续发挥硬化效果，从而提高疗效。国外动物实验结果也证实聚桂醇治疗甲状腺结节后，甲状腺组织内炎症和纤维化显著增加，提示聚桂醇通过引起甲状腺组织纤维化，验证了治疗甲状腺结节病变的机制[17]。
根据本研究结果，聚桂醇治疗后不良反应少，少数患者有轻微疼痛和低热，不会发生无水乙醇渗漏到结节周围引起的严重并发症。这可能与聚桂醇具有良好的起泡性和一定程度的麻醉作用有关，这些特点使它比同剂量的无水乙醇治疗面积更大，过敏反应发生率更低，不良反应也更少，不会对机体造成强烈的刺激[18]。此外，本研究并未发现聚桂醇治疗后会影响甲状腺功能，治疗前后患者的甲状腺功能水平差异无统计学意义。
综上所述，超声引导下聚桂醇注射治疗甲状腺囊性和囊实性结节是一项简单易行、效果好，并且微创、美观、安全的方法，可作为替代无水乙醇治疗的有效方法。
