《深圳中西医结合杂志》2024 年 4 月第 34 卷第 7 期

  普萘洛尔联合聚桂醇局部注射治疗婴幼儿血管瘤疗效与安全性的Meta分析

  王秉林、李 慧、刘珍珍

  (河南宏力医院，河南 新乡 453400)

  摘要:

  目的:通过 Meta 分析对普萘洛尔合并聚桂醇硬化注射治疗婴幼儿血管瘤的疗效与安全性进行分析与评价。

  方法:采用计算机检索 Pubmed、 Embase、 web of science、 Ovid、 Coherence 英文数据库及万方、中国知网、维普中文，中国生物医学文献数据库。通过设定参数及检索词、检索策略，检索自建库以来至 2023 年 12 月发表的口服普萘洛尔联合聚桂醇局部注射治疗婴幼儿血管瘤的临床随机对照研究，对提取的数据采用 Stata 16.0 软件进行 Meta 分析。

  结果:共纳入文献 5 篇，共计 327 例患者。Meta 分析结果显示：口服普萘洛尔联合聚桂醇局部注射治疗方案在治愈率、有效率、治疗时间方面显著优于单一口服普萘洛尔治疗方案，且联合用药并未增加不良反应发生率。

  结论:口服普萘洛尔联合聚桂醇局部注射治疗婴幼儿血管瘤能提高治愈率和缩短治疗时间，且联合用药并不会增加不良反应发生率，可以在临床应用中优先选择。

  关键词:血管瘤；普萘洛尔；聚桂醇；婴幼儿

  DOI:10.16458/j.cnki.1007-0893.2024.07.038

  婴幼儿血管瘤是一种好发于婴幼儿时期，最常见的良性脉管肿瘤，是由病变处毛细血管内皮细胞和周围纤维结缔组织良性增生导致，通常累及皮肤及浅表组织［1］。典型病损表现为“草莓状”鲜红色丘疹、结节或斑块。若不经任何治疗，血管瘤完全消退后会遗留局部纤维组织、皮肤松弛、毛细血管扩张、色素堆积等不良外观表现，少数病例中会出现影响功能和外形的表现，如压迫气管、视力发育异常等影响患儿健康成长，患儿家属多要求采用积极的治疗方案［2-3］。

  经过多年的临床实践验证，口服普萘洛尔具有疗效好，副反应小等优点，已成为婴幼儿血管瘤口服药物治疗的首选药物，并且口服普萘洛尔的药物治疗方案也是临床治疗血管瘤的首选方案［4］。聚桂醇又名聚多卡醇，是近年来广泛用于临床治疗脉管畸形类疾病的硬化注射剂，聚桂醇的血管内注射硬化治疗已广泛应用于治疗脉管畸形类疾病，其有效性已获得临床实践及科研理论的验证［5］。

  目前仍未有一种方法能够治愈所有类型的婴幼儿血管瘤患者，由于普萘洛尔和聚桂醇临床应用的优势，越来越多的临床医生选择这两种药物联合应用的方式治疗此类疾病。其相关的文献报道多局限于小样本试验或单臂研究，该治疗方案的效果及安全性仍缺乏高质量的循证医学证据。本研究旨在通过严格纳入采用该联合治疗方案的临床随机对照研究，对口服普萘洛尔联合聚桂醇局部注射应用于婴幼儿血管瘤治疗的效果及安全性进行评价和分析，为临床应用提供相应依据和借鉴。

  一、资料与方法

  1.1 文献检索

  使用计算机检索中外文献数据库，如Pubmed、Cochrane library、Embase、Web of Science、中国生物文献服务系统、中国知网数据库、万方数据库、维普数据库等中英数据库，检索时间为建库以来至2023年12月1日。以“血管瘤”“婴幼儿血管瘤”“普萘洛尔”“聚桂醇”“聚多卡醇”“泡沫硬化剂”等为中文检索词，以“hemangioma”“infantile hemangioma”“propranolol”“lauromacrogol”“polidocanol”“foam sclerosing”等为英文检索词，借鉴Corchrane协作网关键词检索策略，用主题词和自由词相联合的检索策略进行检索。以Pubmed为例，下附检索式，见表1。

  1.2 文献纳入和排除标准

  1.2.1 纳入标准 （1）纳入文献中的病例明确诊断为婴幼儿血管瘤且无其他合并疾病；（2）文献研究类型为临床随机对照试验（randomizedcontrolledtrial，RCT）；（3）纳入文献中患儿均为首次治疗；（4）纳入文献中数据完整，可提取数据至少包括口服普萘洛尔剂量、硬化剂应用剂量、随访时间、以Achauer发表的血管瘤治疗效果评价指标评估的血管瘤治疗效果分级、有效率、并发症发生率等。

  1.2.2 排除标准 （1）文献中所含病例中合并有其他疾病；（2）文献所含病例非首次治疗；（3）非RCT的研究，如综述、病例报告等。（4）文献中数据不全或无法提数据及无法得到全文。（5）同一作者发表的重复文献。

  1.3 治疗效果评价标准

  参考Achauer发表的血管瘤治疗效果分级标准进行评价：Ⅳ级即完全缓解，瘤体完全消退，或面积、体积缩小均超过75%，皮肤颜色基本正常或遗留轻微的色素沉着；Ⅲ级，瘤体面积、体积均减小51%~75%，病变皮肤颜色变浅但未达到正常；Ⅱ级，瘤体面积、体积均缩小26%~50%，病变皮肤颜色变浅或无变化；Ⅰ级瘤体面积、体积缩小比例低于25%或出现扩大，病变皮肤颜色加重或无变化［6］。在临床应用中血管瘤治疗效果达到Ⅳ级即代表临床治愈和治疗终点。基于上述分级计算以下指标：（1）有效率＝（Ⅳ级个体例数＋Ⅲ级个体例数）／该治疗组个体总例数×100%；（2）治愈率＝Ⅳ级个体例数／该治疗组个体总例数×100%；（3）不良反应发生率＝发生不良反应的个体例数／该治疗组个体总例数×100%。

  1.4 数据提取

  提取数据包括：（1）文献基本资料：作者、发表时间、国别、研究类型；（2）研究设计、随机化方法、分配手段、纳入病例一般情况资料、治疗方式及药物使用剂量；（3）结局指标：治疗时间、随访时间、愈合分级标准、有效率、不良反应发生率等。

  1.5 纳入文献筛选及质量评价

  1.5.1 文献筛选 以应用Endnote软件对所检索到的文献依据纳入标准和排除标准进行筛选，初步筛选由两名研究人员阅读文献标题完成，筛选出重复录入的研究、同一作者多次发表的文献等不合格研究。再次筛选由全文阅读后依照纳入标准进行筛查，得出需纳入文献。对纳入研究提取所需数据，包括一般资料如作者、时间、国别、研究类型等，结局指标如治疗时程、随访时间、有效率等。在筛选文献中出现的分歧与第3位研究者联合讨论得出是否纳入结果。

  1.5.2 质量评价 参照Cochrane5.1应用手册中临床RCT偏倚风险评估工具进行所涉及研究的质量评价，涵盖选择偏倚、实施偏倚、测量偏倚、随访偏倚、报告偏倚、其他偏倚6个方面［7］。

  1.6 统计学分析

  应用Stata15和Review Manager5.3统计学软件进行Meta分析。异质性检验采用Q检验和I?检验，假如I?＞50%或者Q检验的P＜0.1，说明纳入研究异质性较大，Meta分析中需使用随机效应模型；相反则使用固定效应模型进行Meta分析。

  二、结果

  2.1 纳入文献结果

  检索结果显示，初步检索文件获得初始文献465篇，应用Endnote去除重复文献（65篇）得到400篇，阅读文献标题剔除不相关文献（177篇）获得文献223篇，阅读文章摘要剔除不合格文献（185篇）获得文献38篇，通读文献全文，根据纳入及排除标准剔除去除无法采用文献（33篇），最终获得文献5篇。

  2.2 纳入文献的样本基本特征及文献质量评价

  2.2.1 纳入文献的样本基本特征 所有纳入文献均为临床RCT研究，总样本量327例，其中对照组163例，试验组164例，试验组与对照组所研究对象为非同一个体，男性患儿124例，女性患儿203例，男女之比为1:1.64，年龄范围是1~15个月。术后随访12个月，未见失访现象。本研究纳入文献的样本基本特征见表2。

  2.2.2 纳入文献的质量评价 应用Cochrane偏倚风险评估工具进行文献偏倚风险评估及质量评价，所纳入的5项研究均描述了随机化和分配方法，此项为低风险。但所有研究均未提及隐藏分配和盲法实施情况，故此项评价为不清楚。所有研究数据完整且无选择性报告倾向，此项评价为低风险。其他偏倚来源中，所有纳入研究未提及和描述是否存在其他偏倚来源，此项评价为不清楚，见封三图1、图2。

  2.3 Meta分析结果

  2.3.1 两组方案治疗有效率的比较 所有纳入研究均报道了两种治疗方案的有效率，文献异质性检验显示P=0.76，I?=0%，纳入文献不存在异质性，应用固定效应模型进行Meta分析。结果显示：口服普萘洛尔联合聚桂醇注射治疗方案有效率显著高于口服普萘洛尔治疗方案，差异有统计学意义（Z=5.08，P＜0.001），见封三图3。

  2.3.2 两组治疗方案治愈率的比较 所有纳入研究均使用Achauer发表的临床血管瘤疗效标准对治疗效果评价，文献异质性检验结果显示P=0.18，I?=36%，文献之间均有较大异质性，Meta分析时应用随机效应模型。结果显示：口服普萘洛尔联合聚桂醇注射治疗时间较口服普萘洛尔明显缩短，差异有统计学意义（Z=4.45，P＜0.01），见封三图4。

  2.3.3 两组治疗方案治疗时程的比较 所有纳入研究中均报道了两种治疗方案的治疗时间，但其中1篇仅报道了治疗时间而未进行比较。在进行此项Meta分析时将其数据排除。文献异质性检验结果显示P=0.05，I?=62%，文献之间均有较大异质性，Meta分析时应用随机效应模型。结果显示：口服普萘洛尔联合聚桂醇注射治疗时间较口服普萘洛尔明显缩短，差异有统计学意义（Z=9.46，P＜0.01），见图5。

  2.3.4 两组治疗方案不良反应发生率的比较 所有纳入研究均报道的并发症发生数据，文献异质性检验P=0.35，I?=10%，纳入研究无显著异质性，应用随机效应模型进行Meta分析，结果显示；口服普萘洛尔联合聚桂醇注射不良反应发生率与口服普萘洛尔相比无明显差异（Z=1.77，P=0.08），见图6。

  2.3.5 发表性偏倚检测 由于本研究纳入文献总数低于10篇，故应用Egger's检验工具对纳入的5项研究的结局指标进行发表性检验的定量分析，结果显示P=4.722，提示无明显的发表性偏倚。

  2.3.6 敏感性分析 分别对治疗时程、有效率、治愈率、不良反应发生率的Meta分析结果进行敏感性分析。采用逐一剔除法，依次剔除1篇文献，剩余文献重新进行Meta分析并与之前的结果进行比对，评价每个研究对总体效果的影响。结果显示在排除任意1项研究后的分析结果没有发生方向的改变（如从有统计学意义变成无统计学意义），说明本研究中Meta分析结果稳定。

  三、 讨论

  婴幼儿血管瘤是婴幼儿群体中最广泛发生的良性血管肿瘤，在胚胎早期由内皮细胞构成原始血管，随后逐渐分化为血管丛。若在胚胎发育过程中组织分化异常，便可能诱发血管瘤的产生［12］。Elisa Boscol等［13］提出的婴幼儿血管瘤在病理学上属于真性肿瘤，其快速生长的特点主要源于血管内皮细胞的迅速增殖。根据我国最新版的血管瘤和脉管畸形诊断及治疗指南，血管瘤被划分为高风险、中度风险及低风险三个等级。随访和观察的方案仅适用于低风险且稳定的患儿，其他风险级别的患儿应尽早采取相适应的治疗方案［14］。

  普萘洛尔口服剂型作为非选择性β受体阻滞剂，已被美国食品药品监督管理局认证为唯一通过的治疗血管瘤的药物。其作用机制与促进血管收缩、抑制血管增生及诱导血管内皮细胞凋亡有关［9-10］。本研究结果显示，试验组治疗时间较单纯口服普萘洛尔组明显缩短，瘤体消退迅速，多数能在3个月左右达到Ⅲ级以上的治疗效果，而单一口服普萘洛尔药物治疗则需6个月甚至更长的治疗时程。参照目前婴幼儿血管瘤治疗指南和共识，当瘤体完全消退或停止生长2个月以上可采取减量停药结束治疗［14］。试验组治疗方案在缩短治疗时间后会带来降低呼吸、循环系统及远期不良反应发生率的潜在受益。

  聚桂醇作为血管内注射泡沫硬化剂，通过将药液注入瘤体血管，破坏血管内皮细胞膜蛋白和导致血管痉挛从而出现瘤体组织内血栓形成及局灶坏死机化，并且在瘤体周围造成无菌性炎症反应破坏瘤体病变组织，从而达到治疗血管瘤的效果［15-16］。本研究分别对两治疗组中达到Ⅳ级或Ⅱ级以上的样本进行比较，均显示试验组效果优于对照组。这表明试验组中达到完全消退概率更高，治疗的有效率更高。其机制提示联合治疗方案能够通过内源性及外源性途径同时作用于病灶，快速减少瘤体血运、缩小瘤体，从而达到满意的治疗效果。同时也显示出在口服普萘洛尔效果不佳的情况下，聚桂醇局部注射能够起到补充作用从而达到较好的临床治疗效果。

  聚桂醇的不良反应多表现为出血、瘤体破溃、瘤体溃疡形成等，随着次数及剂量增加，风险递增。普萘洛尔不良反应多由于β受体在呼吸、循环系统中广泛分布，服用β受体阻滞剂会导致慢心率、低血压、低血糖等短时不良反应，随着用药时间延长，则会出现睡眠障碍、心脏传导功能异常、躁动等不良反应［11,17-18］。联合用药机制提示普萘洛尔通过内源性细胞通路介导细胞凋亡，能降低聚桂醇硬化注射后血管再通的概率，减少硬化注射的次数和剂量，降低聚桂醇应用的不良反应发生率；聚桂醇局部注射能快速缩小瘤体，缩短治疗时程，降低长期口服普萘洛尔的远期不良反应发生率。但在本研究中，试验组不良反应发生率与对照组相比，差异无统计学意义（P＞0.05），仅提示联合用药方案在增加用药后并不会提高不良反应发生率。随着相关研究的深入和高质量临床RCT研究的发表，将来有望得到更加明确的证据。本研究仍存在一定的局限性，首先本研究纳入RCT类研究报道较少，由于婴幼儿疾病特殊性，患儿家属在接受试验时存在抵触，从而导致相应的文献较少。其次，未能纳入非中国籍的临床研究文献，可能导致结果存在一定的局限性。在接下来的研究中仍需要多中心、大样本的临床RCT，以获得更高质量和充分客观的临床证据。

  综上所述，口服普萘洛尔联合聚桂醇局部注射治疗方案较单一口服普萘洛尔治疗方案能够显著提高治愈率和缩短治疗时间，且联合用药并不会增加不良反应发生率，可以在临床应用中优先选择。