《Journal of Clinical and Experimental Medicine》

  Vol. 23,No. 11 Jun. 2024

  内镜下硬化剂治疗儿童蓝色橡皮疱痣综合征的临床特征分析并系统综述

  刘葵葵1 崔子璐2 王亚丹3 王苗苗3 李文坤2 吴静2,3*

  (首都医科大学附属北京世纪坛医院1 新生儿科; 3 消化内科 北京 100038; 2 首都医科大学附属北京友谊医院消化内科 北京 100050)

  摘要:

  目的:总结分析蓝色橡皮疱痣综合征( BRBNS) 患儿的临床特征,并对内镜治疗 BRBNS 进行系统综述。

  方法:回顾性收集并分析 2010 年 1 月至 2023 年 6 月首都医科大学附属北京世纪坛医院和首都医科大学附属北京友谊医院共收治的 5 例 BRBNS 患儿的临床特征,包括临床表现、实验室及影像学检查、内镜、治疗和预后等资料,同时系统综述分析既往文献报道的内镜治疗 BRBNS 文献。

  结果:5 例 BRBNS 患儿均以黑便为主诉,均有不同程度贫血,病变内镜下特征为直径 0. 2 ～ 1. 7 cm 大小的蓝紫色、隆起性病变,分布于胃、十二指肠、小肠及结直肠。治疗上,3 例行内镜下注射聚桂醇硬化剂治疗有效; 1 例行内镜 + 腹腔镜联合治疗有效; 1 例内镜治疗后仍有出血,行剖腹探查 + 缝扎治疗后好转。系统综述共纳入病例 53 例,包括男性 27 例,女性 26 例,内镜治疗时采取 1 种或多种治疗方式,其中 34 例患者症状逐渐改善,2 例经内镜治疗后仍有便血,1 例行氩离子凝固术治疗后出现穿孔,转行外科手术后好转。

  结论:BRBNS 是一种罕见的先天性静脉畸形,多以消化道出血起病,内镜下治疗是安全且有效的治疗方法。

  关键词:儿童 综述 蓝色橡皮疱痣综合征 内镜治疗 临床特征

  蓝色橡皮疱痣综合征( blue rubber bleb nevus syn-drome,BRBNS) 是一种罕见的血管异常疾病,以皮肤及内脏器官多发蓝紫色海绵状血管瘤为主要特征,主要累及皮肤和消化道,临床上主要表现为数量及大小不等的血管瘤、消化道出血及缺铁性贫 血[1 - 2]。文献报道 BRBNS 的发病率约 1 /14 000,无性别差异[3]。该病以个案报道或病例集为主,临床资料相对有限。本研究拟通过回顾性分析 2010 年 1 月至 2023 年 6 月首都医科大学附属北京世纪坛医院和首都医科大学附属北京友谊医院收治的 BRBNS 患儿临床资料,并对文献报道的内镜治疗 BRBNS 的病例进行系统回顾,以期为临床诊疗提供参考。现将结果报道如下。

  一、 资料与方法

  1.1 研究对象

  本研究为回顾性研究。选择 2010 年 1月至 2023 年 6 月首都医科大学附属北京世纪坛医院收治的 2 例、首都医科大学附属北京友谊医院收治的 3 例BRBNS 患儿临床资料,共 5 例。其中,男性 3 例,女性 2例; 发病年龄 4 ～ 15 岁,中位年龄为 7 岁; 其中 1 例有“面部血管瘤”家族史。本研究获首都医科大学附属北京友谊医院伦理委员会批准( 批号: 2017 - P2 - 013 -02) ,并与患儿监护人签署知情同意书。

  1.2 研究方法

  收集患儿的临床表现、家族史、体格检查、实验室检查、影像学检查、治疗、并发症和随访等资料。BRBNS 的诊断依据是皮肤和( 或) 消化道血管畸形和( 或) 经组织学证实的特征性血管畸形。

  1.3 文献检索方法

  以“Blue rubber bleb nevus syn-drome”“BRBNS”“Bean syndrome”作为关键词检索英文数据库 PubMed; 以“蓝色橡皮大疱样痣综合征”“Bean综合征”“蓝色橡皮疱痣综合征”作为关键词检索中文数据库中国知网、万方和维普数据库。检索 1990 年 1 月至2023 年6 月所有内镜治疗 BRBNS 患者的相关研究,收集患者信息包括一般资料、临床资料、实验室检查、内镜检查和组织病理学检查资料以及治疗和预后等。

  二、 结果

  2.1 临床表现及辅助检查

  5 例患儿均因黑便为主诉就诊,伴有腹痛者 2 例,头晕、心悸 3 例,乏力 4 例,腹胀2 例,纳差 2 例。体格检查中,5 例患儿均有皮肤病变( 见图 1A ～ D) ,血管瘤分布于四肢、躯干多部位,未见头面部病变。实验室检查中,5 例患儿均有不同程度贫血,血红蛋白为 57 ～ 86 g /L,中位数为 70 g /L,红细胞计数为( 3. 21 ～ 4. 42) × 1012 /L,中位数为 3. 8 × 1012 /L,白细胞计数、中性粒细胞比值、血小板计数均在正常范围;生化检查提示血尿素氮有 2 例升高,3 例正常,5 位患儿丙氨酸转移酶、天冬氨酸转移酶、肌酐均在正常范围内;便潜血试验提示 1 例为阳性,4 例阴性; 有 3 例完成血清肿瘤标志物检查,其中癌胚抗原、癌抗原 199、癌抗原125 均在正常范围内。影像学检查中,3 例完善腹部增强 CT 扫描,结果提示胃肠道多发血管瘤,2 例患儿可见肝脏、脾脏血管瘤。

  2.2 内镜表现

  5 例患儿中,全部完成了胃镜、结肠镜检查。3 例完善了小肠镜检查,2 例完成胶囊内镜,其内镜下表现为直径 0. 2 ～ 1. 7 cm 大小不等的隆起性病变,表现呈蓝紫色,部分呈桑葚样改变,病变分布于胃、十二指肠、小肠及结直肠,未见食管受累( 见图 2A ～ D) 。并有 2 例患儿完善了超声肠镜,1 例患儿完善了超声胃镜检查,表现为病变起源于黏膜下层,病灶呈等回声或偏高回声,散在无回声区,内部回声不均匀,病变向腔内突出,病变边界清晰( 见图 3A、B) 。

  2.3 治疗及结局

  5 例患儿中,3 例患儿单独行内镜下注射聚桂醇硬化剂治疗胃肠道病变( 见图 4 A、B) 。1例患儿行 2 次内镜下注射聚桂醇硬化剂治疗后仍有消化道出血,后转入外科行剖腹探查 + 内镜探查,于小肠探及多处 0. 2 ～ 0. 3 cm 类圆形血管瘤样改变,予 3 - 0可吸收线“8”字缝扎,乙状结肠探及 1 处 0. 4 cm 血管瘤,予内镜下注射聚桂醇硬化治疗; 另 1 例患儿行内镜下注射聚桂醇硬化剂治疗胃、十二指肠、回肠末端及回盲部血管瘤,行小肠镜 + 腹腔镜联合小肠多发血管瘤切除及硬化术治疗小肠病变,对侵透浆膜层的小肠血管瘤( 共 7 处) ,予楔形切除部分小肠; 对未侵透浆膜层的小肠血管瘤( 共 17 处) ,予内镜下注射聚桂醇硬化剂治疗;术后病理提示小肠多发海绵状血管瘤。上述患儿内镜治疗时及术后均未见明显出血、异位栓塞等并发症,术后随访中患儿均未见消化道出血,1 例复查结肠镜时再次发现降结肠血管瘤,再次予内镜下注射聚桂醇硬化治疗。5 例 BRBNS 患儿临床特征见表 1。

  2.4 内镜治疗

  BRBNS 病例汇总分析 检索文献共获得中文文献 9 篇,英 文文章 29 篇,共报道内镜治疗BRBNS 病例 48 例,结合本院 5 例,共 53 例。

  2.4.1 临床特征

  53 例患者中,包括男性 27 例( 50.9% ) ,女性 26 例( 49. 1% ) ,其就诊时年龄 1 ～ 76岁( 中位年龄为 16 岁) ,其中年龄≤18 岁患者 31 例。上述病例中共有 44 例患者描述了消化道首发症状,包括黑便 25 例,反复贫血 16 例,乏力 7 例,便血 5 例,便潜血阳性 3 例,头晕 2 例,生长迟缓 1 例,体检发现结肠血管瘤 1 例,另有 1 例累及食管的患者表现为吞咽困难。

  2.4.2 治疗方式及预后

  内镜治疗过程中,根据病变情况,采取 1 种或多种治疗方式,其中内镜下注射硬化剂治疗 21 例( 所用硬化剂有聚桂醇、聚多卡醇、鱼肝油酸钠) ,内镜下套扎治疗 10 例( 套扎工具有单环/多环套扎环和尼龙绳) ,氩离子凝固术( argon plasma coagula-tion,APC) 治疗13例,内镜下黏膜切除术( endoscopic mucosal resection,EMR) 治疗 9 例,内镜联合腹腔镜/开腹手术治疗 7 例,内镜黏膜下剥离术( endoscopic submucosal dissection,ESD) 治疗 3 例( 其中 1 处十二指肠病变黏膜下注射抬举征呈阴性,术后考虑风险较高,未行切除治疗) ,激光治疗 1 例。上述病例中,共 37 例患者报告了随访信息,随访时间 1 ～ 96 个月( 中位时间 6 个月) ,其中 34 例患者症状逐渐改善,2 例患者经内镜治疗后仍有便血,行外科手术后黑便停止; 1 例患者 APC治疗 1 d 后出现穿孔,剖腹探查发现两处回肠穿孔,切除 20 cm 小肠,术后 5 d 患者顺利出院。

  二、 讨论

  BRBNS 是一种罕见的先天静脉发育畸形,最早于1860 年由 Gascoyen 首次报道,1958 年 Bean 对该病进行了详细阐述,并命名为 BRBNS,因此该病也被称为 Bean综合征。目前全世界共报道该疾病 350 余例,多以散发形式出现,以白种人常见,但无性别差异[2]。本研究中,共收集到 53 例病例,其中包括男性 27 例,女性 26 例,男女比例接近1∶1,与文献报道[2]结果相契合。

  目前该疾病的发病机制仍未明确,多数研究认为BRBNS 可能由胚胎发育与分化过程中组织结构错位或发育不全所致,其本质是弥漫性复杂的静脉畸形,而非典型的血管瘤[4]。Soblet 等[5] 的研究中,15 /17 例BRBN患者中发现了酪氨酸激酶的体细胞突变,该基因参与编码内皮细胞血管生成素酪氨酸激酶受体 Tie2,其突变易导致常染色体显性遗传的皮肤黏膜静脉畸形; 酪氨酸激酶的双( 顺) 突变可能是 BRBN 的主要原因,但在其他多灶性静脉畸形患者中也发现酪氨酸激酶突变,其具体作用有待进一步验证。

  BRBNS 血管畸形可累及全身各部位,主要累及皮肤和消化道,其他包括神经系统、肝脏、肌肉、鼻咽部等。BRBNS 因血管畸形发生的部位不同而有不同的临床表现。BRBNS 典型的皮损主要有以下 3 种: 蓝色乳头状囊性隆起、海绵状血管瘤样病变和蓝黑色的斑丘疹[6],皮肤病损通常无症状,少数表现为疼痛、出汗增多。该病可累及消化道各部位,以小肠最为常见,临床上多表现为慢性、间断性消化道出血,多以黑便、难治性贫血及其并发症为首发症状,偶可见肠套叠、肠扭转等[7 - 8]。本研究中,5 例病例首发症状均为黑便,检索的病例中有 33 例首发症状为消化道出血,16 例为贫血; 另有 1 例报道病例累及食管,表现为吞咽困难[9]。

  因病因未明确,BRBNS目前仍无法治愈,也无统一的治疗标准,主要为对症治疗。当患者失血量较少时,一般采取保守治疗,主要包括口服补铁、输血和药物治疗,常见的药物有糖皮质激素、干扰素、沙利度胺等。近年来,有研究将西罗莫司用于 BRBNS 的治疗。西罗莫司是一种哺乳动物雷帕霉素靶蛋白通路的蛋白激酶抑制剂,具有抗血管生成的特性,最初应用于肾移植患者免疫抑制剂,现在应用于多种肿瘤的治疗; 由于其抗血管生成的特性,也被证明是各种血管性肿瘤的有效治疗选择[10 - 11]。Zhou 等[12]开展的一项纳入 11 例 BRBNS患者的前瞻性的临床研究显示,口服西罗莫司可以显著缩小血管畸形的体积,缓解消化道出血,减轻对输血的依赖。另外有多项研究报道了西罗莫司在儿童 BRBNS中的应用,最长使用时间为 9 年,均取得有效且安全的治疗效果[11,13 - 14]。但是目前西罗莫司的应用病例数较少,经验有限,其具体用药时机、剂量和治疗时间有待进一步研究。

  对于累及消化道的 BRBNS 患者,内镜检查是一线的诊断方法,尤其是对于出血患者,可以及时开展内镜治疗。有学者建议,对于所有 BRBNS 患者均应进行胃镜、结肠镜、胶囊内镜或小肠镜检查[1,15]。本研究中有 2例患儿完成超声内镜检查,其内镜下特征为病变起源于黏膜下层,呈等回声或偏高回声,内部回声不均匀。对于拟接受内镜治疗的患者,超声内镜可以明确病变累及的层次,对治疗方式的选择具有指导意义[16]。近年来,随着内镜技术的进步,多种技术用于血管病变的治疗,主要包括内镜下硬化术、套扎术、APC 等[15,17]; 另外,有学者创新性的将 EMR、ESD 用于 BRBNS 胃肠道血管畸形的切除,取得了较好的效果[1,16,18 - 19]。Chen 等[1]建议 ESD 治疗 BRBNS 的适应证为病变位于黏膜下层及以上、病变呈息肉样、单发或数量 < 5 个。本研究中共收集检索到 53 例内镜下治疗 BRBNS 的病例,多数病例采取了 2 种及以上的治疗方法,随访患者中,34 例患者症状得到改善,仅有 2 例患者在内镜治疗后仍有出血,最终接受外科手术治疗; 另有 1 例患者接受 APC 治疗出现肠穿孔,后经外科手术治疗后顺利出院[20],此病例术后未见严重并发症。相比于外科手术,内镜治疗的优势在于创伤小,可以完全保留肠道,避免短肠综合征等问题,可作为 BRBNS 胃肠道病变的首选治疗方法。近年有报道认为内镜联合腹腔镜治疗效果可能较好[21];本研究中,有 1 例接受双镜联合治疗,对侵透浆膜层的病变行楔形切除部分小肠,对未侵透浆膜层的小病变行内镜下硬化治疗,避免了大范围肠段的切除。但是对于内镜治疗无效,或出现肠扭转、肠套叠、肠穿孔等严重并发症时,应考虑外科手术治疗。

  四、 结论

  综上所述,BRBNS 是一种罕见的、病因不明的、可累及全身的血管畸形性疾病,其特征性病变为多发蓝紫色海绵状血管瘤,主要累及皮肤和消化道,多以消化道出血、难治性贫血为首发症状。目前该病无特效治疗,本研究总结了笔者团队及文献报道的内镜治疗 BRBNS的经验,结果显示,内镜治疗是一种安全有效的治疗方法。另外,近年西罗莫司用于 BRBNS 的治疗,取得了较好的治疗效果,但应用的病例数仍较少,需进一步研究。