《临床肝胆病杂志》第37卷第1期2021年1月

  伴门静脉栓子的食管胃静脉曲张破裂出血急诊胃镜下硬化术联合组织胶注射术止血失败的危险因素分析

  丁鹏鹏1，王沧海1，李莉1，陈建宏1，祁小宝2，王艳玲2，路筝2，张文辉2，刘红1

  (1.首都医科大学附属北京世纪坛医院消化内科，

北京100038;2.解放军总医院第五医学中心肝硬化诊疗一中心，北京100039)

  摘要：

  目的：探讨急诊胃镜下硬化术(EIS)序贯联合组织胶注射术(HI)在合并门静脉栓子(PVE)的肝硬化食管胃静脉曲张破裂出血(EGVB)治疗中失败的危险因素。

  方法：选取2018年1月—2019年12月首都医科大学附属北京世纪坛医院和解放军总医院第五医学中心急诊胃镜治疗的合并PVE的EGVB患者共109例，按照急诊胃镜下止血疗效分为止血失败组(n=28)和止血成功组(n=81)，比较两组间的一般资料、胃镜下静脉曲张及出血表现、血液生化指标、Child-Pugh分级及MELD评分，分析其止血失败的危险因素。计量资料两组间比较采用t检验或Mann-WhitneyU秩和检验，计数资料两组间比较采用χ2检验，多因素分析采用logisitc回归分析。

  结果：止血失败组外周血WBC、TBil、Child-Pugh分级、MELD评分均显著高于止血成功组(统计值分别为Z=3.794、Z=4.751、χ?=40.104、Z=6.412，P值均＜0.001)，而PTA、Alb、CHE均显著低于止血成功组(统计值分别为t=9.653、Z=3.093、Z=4.092，P值分别为＜0.001、0.002、＜0.001)；其中WBC、PTA、TBil、Alb、Child-Pugh分级为其止血治疗失败的独立危险因素[OＲ(95%CI)分别为：28.543(1.285～634.113)、0.194(0.045～0.835)、2.197(1.004～4.810)、0.448(0.209～0.961)、5.164(1.307～20.406)，P值均＜0.05]。

  结论：WBC、PTA、TBil、Alb、Child-Pugh分级为急诊EIS序贯联合HI治疗合并PVE的EGVB失败的独立危险因素，术前充分评估并纠正有助于提高止血成功率。

  关键词：

  肝硬化；静脉血栓形成；食管和胃静脉曲张；出血；止血，内窥镜

  文献编号：

  DOI:10.3969/j.issn.1001-5256.2021.01.014

  基金项目：

  国家自然科学基金青年科学基金项目(81900505)

  门静脉栓子形成(portal vein embolus，PVE)常分为血栓或癌栓形成，是肝硬化失代偿期或合并肝癌患者常见并发症之一。门静脉血栓发病率为0.6%～26%[1-2]，合并肝癌患者PVE比例更高。门静脉出现栓子，阻碍门静脉血液回流入肝脏，进一步增高门静脉压力，导致食管胃静脉曲张破裂出血(esophageal-gastro variceal bleeding，EGVB)发病率升高，出血严重程度增加，临床治疗难度大。目前国内外指南[3-4]多推荐药物辅助内镜为治疗EGVB首选方法。因出血急性期胃镜下视野受限，急诊套扎术实施困难，而硬化剂治疗操作简便，止血精准，组织胶注射治疗胃静脉曲张破裂出血，也可作为硬化术止血失败后的挽救治疗[5]。目前急诊胃镜下硬化术(endoscopic injection sclerotherapy，EIS)序贯联合组织胶注射术(histoacryla injection，HI)广泛应用于临床急诊救治EGVB患者，但仍有10%～20%胃镜止血失败，更易导致死亡[6]。因此早期识别急诊EIS序贯联合HI治疗失败危险因素并早期干预有着重要意义。本研究通过分析急诊胃镜救治的合并PVE的EGVB患者的临床资料，旨在探讨其治疗失败危险因素，为临床诊治该类患者提供参考。

  一、资料与方法

  1.1 研究对象

  收集2018年1月—2019年12月首都医科大学附属北京世纪坛医院和解放军总医院第五医学中心急诊胃镜救治的合并PVE的EGVB患者。

  1.2 诊断标准及排除标准

  EGVB诊断标准：急诊胃镜下发现曲张静脉有糜烂、血栓、活动性出血(喷血、涌血、渗血)，或镜下能够见到新鲜血液，并能排除非静脉曲张出血因素。静脉曲张分期分级采用LDＲf分型标准[7]，其中L为曲张静脉所在位置、D为曲张静脉直径，Ｒf为静脉曲张出血危险因素。因静脉曲张出血急性期，门静脉血容量快速下降，门静脉压力短暂降低，曲张静脉直径较前缩小，且大量鲜血附着影响红色征判断，故急诊胃镜下仅依据LDＲf分型标准对曲张静脉进行轻中重度分级。肝硬化合并PVE依据出血前3个月内腹部超声或CT明确诊断。是否合并肝癌依据既往病史及腹部影像学检查诊断。排除标准：肝硬化合并门静脉高压性胃病出血、异位静脉曲张、胃黏膜糜烂、消化性溃疡、消化道肿瘤等其他病因导致的上消化道出血及不能配合急诊胃镜下治疗的患者，肝硬化合并门静脉海绵样变患者。

  1.3 研究方法

  所有入组患者均参照2015版《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南》[7]予以抑酸、止血、降低门静脉压力、抗感染、营养支持等药物治疗。并于临床拟诊EGVB 30min内行急诊床旁胃镜检查。术者均为长期从事食管胃静脉曲张胃镜下诊疗的高年资医护人员。急诊EIS方法：对每条破裂出血的目标血管依据曲张严重程度穿刺1-2针，硬化剂用量10～20ml，硬化剂为陕西天宇公司聚桂醇。急诊HI方法：采用“硬化剂+组织胶+硬化剂”的三明治法，依据曲张静脉程度注射组织胶0.5～1.5ml，组织胶为贝朗公司组织黏合剂[5]。依据出血部位选择如下治疗方法[5]：(1)食管：选择急诊EIS，如仍存在活动性出血，则序贯联合HI；(2)贲门：近食管侧选择急诊EIS并视情况序贯联合HI，近胃底侧，则翻转镜身选择急诊HI；(3)胃底：选择急诊HI。

  术后24h内再次出现呕血、失血性休克、血红蛋白浓度进行性下降等活动性出血表现则判定为止血失败，组成止血失败组，其他入选患者为止血成功组。比较两组患者间一般资料、胃镜下静脉曲张及出血表现和血液生化指标结果。一般资料包括性别、年龄、肝硬化病因、肝硬化病程、合并肝癌情况、是否为首次出血。胃镜下静脉曲张及出血表现包括静脉曲张程度、破裂出血部位、破裂出血表现。血液生化结果为患者出血前3个月内的血常规、凝血功能、肝肾功能。计算入组患者Child-Pugh分级、MELD评分，MELD=3.78×ln[TBil(mg/dl)]+11.2×ln[INＲ]+9.57×ln[Cr(mg/dl)]+6.43，并进行组间比较。

  1.4 伦理学审查

  本研究方案经首都医科大学附属北京世纪坛医院医学伦理委员会批准，批号：2019年科研伦审第41号，所有患者均自愿签署知情同意书。

  1.5 统计学方法

  采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析。符合正态分布的计量资料以-x±s表示，两组间比较采用t检验；不符合正态分布的计量资料用M(P25～P75)表示，两组间比较采用Mann-Whitney U秩和检验。计数资料两组间比较采用χ?检验。多因素分析采用logisitc回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

  二、结果

  2.1 一般资料

  共收集患者109例，其中男78例，女31例，年龄37～74岁，平均(56.8±9.5)岁。急诊胃镜下止血成功81例(成功组)，止血失败28例(失败组)，两组间一般资料均无明显差异(P值均＜0.05)(表1)。

  2.2 两组间静脉曲张情况比较

  详细记录两组患者急诊胃镜下静脉曲张及出血情况，并进行组间比较。结果示，两组间急诊胃镜下静脉曲张程度、静脉曲张出血部位、胃镜下静脉曲张出血表现均无明显差异(P值均＞0.05)(表2)。

  2.3 两组间血液生化指标比较

  详细记录患者出血前3个月内的血液生化指标，结果显示，两组间外周血WBC、PTA、TBil、Alb、CHE、Child-Pugh分级、MELD评分差异均有统计学意义(P值均＜0.05)(表3)。

  2.4 止血疗效影响因素的logistics回归分析

  将两组间差异具有统计学意义的因素作为自变量，对急诊EIS序贯联合HI治疗合并PVE的EGVB止血疗效影响因素进行logistics回归分析，结果显示：WBC、PTA、TBil、Alb、Child-Pugh分级为急诊EIS序贯联合HI治疗合并PVE的EGVB失败的独立危险因素(P＜0.05)(表4)。

  三、讨论

  当门静脉出现栓子形成，血液回流受阻，影响门静脉血液汇入肝脏，进一步加重门静脉高压。EGVB是危及失代偿期肝硬化患者生命的急危重症，25%～50%的该类患者死于出血后1周内[8]，其出血严重程度及临床治疗疗效与门静脉压力密切相关。合并PVE的EGVB更为凶险，临床治疗难度更大，病死率更高。

  EGVB治疗主要包括药物治疗、内镜治疗、三腔二囊管压迫止血、TIPS及外科手术[7]。目前外科急诊手术仅作为药物和内镜止血失败的挽救治疗措施。三腔二囊管压迫止血常用于无急诊内镜和TIPS治疗条件及药物无法控制的出血治疗。TIPS除作为挽救治疗外，对于高风险治疗失败的患者可早期实施TIPS，但合并PVE加大了急诊TIPS手术难度，失败风险高[9]。目前国内外指南多推荐药物辅助内镜治疗，且首选套扎术[10]。但在本院临床实践中发现，静脉曲张破裂出血急性期时，食管胃腔内积血，视野受限，套扎环释放时机难以把握，而硬化剂治疗操作简便，止血精准[5]，有效率可高达97%，硬化术止血失败后可予以组织胶注射挽救治疗。组织胶注射术常应用于贲门延伸至胃底侧及孤立胃静脉曲张破裂出血治疗。但有研究[6]报道仍有10%～20%急诊胃镜止血失败，而合并PVE的失败风险更高，更易导致死亡。因此早期识别并干预急诊胃镜治疗合并PVE的EGVB失败的危险因素具有重要意义。

  食管胃静脉曲张是门静脉高压导致开放的常见侧支循环，静脉曲张程度与门静脉压力高低密切相关，合并PVE的静脉曲张程度更重[11]。目前国内指南推荐应用LDＲf分型对曲张静脉进行分期分级[7]。该分型通过描述曲张静脉位置、直径和出血危险因素，预测静脉曲张出血风险，指导临床静脉曲张一级及二级预防治疗，但缺乏其在静脉曲张破裂出血急性期及急诊胃镜治疗中指导作用的研究。在本院临床实践过程中发现，在静脉曲张出血急性期，因贫血加重，食管及胃腔内大量积血，视野受限，影响红色征判断，且因门静脉血容量丢失，门静脉压力短暂快速下降，静脉曲张直径缩小，均影响LDＲf的评估。因此，在本院临床实践中主要参考该分型对静脉曲张仅进行轻中重度分级，并依据曲张静脉及其破裂出血所在位置进行治疗方法的选择。本研究中入组患者均为中到重度静脉曲张，且止血失败组重度静脉曲张占比高，从一定程度上反映了两组间门静脉压力差，提示静脉曲张程度可能与急诊胃镜止血疗效相关，但两组间差异无明显统计学意义，可能需多中心进一步扩大样本量。目前依据LDＲf分型，食管静脉曲张推荐套扎术或硬化术，连续的食管胃静脉曲张推荐组织胶注射术联合套扎术或硬化术，胃静脉曲张推荐组织胶注射术，但在本院实践中发现，在静脉曲张出血急性期，腔内积血及套扎器前端视野变窄，导致视野受限，均影响套扎术实施，且套扎术需要退镜安装套扎器并再次进镜，增加患者痛苦及呕吐风险，因此本院临床实践中主要应用硬化术序贯联合组织胶注射术进行急诊胃镜下止血治疗，具体方法选择见本研究方法中所述。本研究结果未发现静脉曲张出血部位及出血表现对急诊EIS序贯联合HI治疗合并PVE的EGVB治疗中的预测作用，但贲门静脉曲张破裂出血止血失败组占比高于成功组，可能与贲门特殊结构，位置狭小，操作困难相关[12]。胃底静脉曲张止血成功率高，可能与组织胶快速凝固，止血确切相关[13]。

  肝硬化疾病发展过程和严重程度直接影响门静脉压力高低[14]。肝脏主要功能包含物质合成和分解代谢。胆红素代谢提示肝脏分解功能，血清白蛋白和凝血功能指标提示肝脏合成功能，且与凝血止血密切相关[15-16]。本研究结果显示，止血失败组PTA和Alb低于止血成功组，TBil高于成功组，均提示止血失败组肝硬化疾病严重程度高于止血成功组，可有效预测止血疗效。CHE提示肝脏储备及代偿功能，与肝脏疾病严重程度相关[15]，单因素分析中显示，止血失败组CHE低于止血成功组，但多因素logistic回归分析显示组间差异无统计学意义，可能与入组患者均为肝硬化严重失代偿期，肝脏代偿储备功能均明显下降相关。ALT和AST与肝脏细胞功能状态相关，受多种因素影响，临床预测价值有限[17]。门静脉高压继发脾功能亢进导致外周血三系降低，Hb、PLT与凝血相关，但结果显示两组间差异无明显统计学意义，考虑与两组患者均为长期慢性脾功能亢进相关。本研究结果显示止血失败组WBC高于止血成功组，与Hb、PLT降低不平行，可能与存在继发感染等相关，需要进一步研究。

  肝脏Child-Pugh分级是临床常用的评价肝脏功能及慢性肝病疾病严重程度的指标，其与门静脉压力高低相关，可用于肝硬化风险评估[18]。我国指南[7]指出Child-PughC级、INＲ＞1.5、门静脉直径＞13mm和PLT明显减少，可预测肝硬化患者发生静脉曲张的可能性，但缺乏其在急诊胃镜止血疗效预测价值的研究。本研究结果显示，止血失败组Child-PughC级占比明显高于止血成功组，而Child-PughA级明显低于成功组，提示止血失败组患者疾病严重程度更高，对于合并PVE的EGVB急诊胃镜止血疗效具有很强的预测价值。MELD评分主要用于终末期肝病短期、中期死亡率的有效预测，有报道[19]其用于预测无静脉曲张患者肝脏失代偿的发展，亦可用于预测静脉曲张出血的6周病死率，但尚无其对静脉曲张止血疗效预测的报道。MELD评分包含血肌酐、INＲ、TBil指标，血肌酐代表患者肾功能水平，可能受外周有效循环血容量影响，提示合并肝肾综合征的可能，TBil提示肝脏分解代谢功能，INＲ代表肝脏合成水平，均与肝硬化疾病严重程度相关。本研究单因素分析结果示，止血失败组MELD评分明显高于止血成功组，但logistic回归分析结果显示其并非止血失败的独立危险因素，预测价值有限，可能与样本量及数据非正态分布偏倚相关，需要进一步扩大样本量并多中心前瞻研究。本研究为回顾性研究，既往腹部影像学未详细记录门静脉栓子性质、范围、大小等信息，尚需进一步前瞻性设计研究完善。

  综上所述，WBC、PTA、TBil、Alb、Child-Pugh分级为急诊EIS序贯联合HI治疗合并PVE的EGVB治疗失败的独立危险因素。临床医生及急诊胃镜操作医生对此类患者应引起高度重视，术前充分评估，提前干预，以期提高急诊胃镜止血成功率，改善患者预后。