《中国内镜杂志》China Journal of EndoscopyISSN

  1007-1989,CN 43-1256/R

  ESVD联合EIS治疗食管-胃连通性静脉曲张安全性及可行性分析

  李强，薛鸿鹏，徐晓红，孙媛媛，范文

  哈尔滨工业大学附属黑龙江省医院 消化病院，黑龙江 哈尔滨 150001

  通讯作者：薛鸿鹏, Email:asss2002@163.com, 电话 18745105485

  摘要：

  目的：探讨内镜下贲门胃底静脉曲张精准断流术(ESVD) 联合食管静脉曲张硬化术（EIS）在食管-胃联通型静脉曲张治疗中的临床疗效及安全性。

  方法：选择我院肝硬化合并食管-胃联通型静脉曲张破裂出血病人260例，根据不同治疗方法分为三组，食管静脉曲张套扎治疗组（EVL组），食管静脉曲张硬化剂注射治疗组（EIS组）及联合治疗组（ESVD联合EIS组）。随访2年，比较三组治疗方法静脉曲张改善率（3月后），早期再出血率（2 周内），迟发性再出血率（3月内），总再出血率（2年内），并发症发生情况及内镜治疗费用。

  结果：1.三组患者静脉曲张改善率：总改善率为93.5%(243/260)，联合治疗组高于其他两组(P＜0.05)。2. 比较三组出血率：早期再出血率比较，三组无显著差异(P＜0.05)；迟发性再出血率及总再出血率比较，联合治疗组均低于其他两组(P＜0.05)。3. 比较三组并发症：三组均未发生异位栓塞；术后发热方面，联合治疗组明显高于其他两组(P＜0.05)；术后疼痛方面，套扎治疗组高于其他两组(P＜0.05)。4.内镜治疗费用，联合治疗组明显高于其他两组(P＜0.05)。

  结论：对于食管-胃联通型静脉曲张，ESVD联合EIS治疗可取得较好疗效，且未明显增加并发症，但治疗费用可能偏高。

  关键词：

  肝硬化；食管胃底静脉曲张；贲门胃底静脉曲张精准断流术

  基金项目：

  黑龙江省卫生计生委课题 课题编号 2018196

  我国是慢性肝炎大国，同时有大量过度饮酒人群，长期作用均会导致患者出现肝硬化，其合并门脉高压引起食管胃底静脉曲张破裂出血是肝硬化失代偿期病人常见死亡原因［1-2］。对食管胃底静脉曲张治疗，目前主要有内镜治疗，外科手术，介入治疗等。随着内镜技术及放射介入治疗的迅猛发展，外科手术已不作为门脉高压合并食管胃底静脉曲张破裂出血的首选治疗方法。介入治疗主要有经颈内静脉肝内门体静脉分流术( TIPS)，技术要求高，目前仅在国内少数大医院开展。内镜治疗在国内开展三十余年，治疗了大量病人，取得了肯定的疗效［3］， 在国内外很多指南中均被推荐为一线治疗方案［4-5］。食管-胃连通型静脉曲张是特殊类型食管胃底静脉曲张，占食管胃底静脉曲张大多数(52.6% ～67%)［6-8］，内镜下治疗主要包括内镜下食管静脉曲张硬化剂注射治疗术（EIS）、食管静脉曲张套扎术（EVL），内镜下胃底静脉组织胶注射治疗以及近几年提出的内镜下贲门胃底静脉曲张精准断流术(ESVD)等，但治疗效果有时不尽满意，在具体方法的选择上还存在一些争议，尤其在 ESVD 内镜治疗方面，目前尚缺少更多的临床研究。

  一、材料与方法

  1.1 一般资料

  选择我院 2017 年 12 月至 2019 年 12 月肝硬化合并食管胃底静脉曲张病人。纳入标准: (1)彩超或 CT 检查诊断为肝硬化；(2)胃镜检查发现食管-胃联通型静脉曲张；(3)既往或近期有静脉曲张破裂出血史。排除标准: (1)孤立胃底静脉曲张（合并胃肾分流或脾肾分流等）或其他部位异位静脉曲张（十二指肠或直肠静脉曲张等）出血；(2) 消化性溃疡、胃癌等其他原因引起的上消化道出血；(3)既往接受过内镜下静脉曲张治疗或介入、手术等治疗者；(4)全身情况差，合并心肺功能衰竭、有内镜检查禁忌的。最终共纳入 260 人，其中，男 182 例、女 78例，年龄 23 ～ 81 岁，平均 54 岁。肝硬化病因包括乙型肝炎 132 例、丙型肝炎 40 例、酒精 28 例、自身免疫 16 例、肝炎合并其他因素 17 例、不明原因27 例。肝脏储备功能 Child-Pugh 分级 A 级、B 级和 C 级分别为 21、145 和94 例。肝硬化病程 1-12 年，平均(5.8 ±0.76)年。静脉曲张分型 GOV1、GOV2别为 215 例、45 例，食管静脉曲张分级均为重度。根据不同治疗方法随机分为三组，分别为 EVL 组、EIS 组及联合治疗组。本研究符合医学伦理学标准，获得医院医学伦理委员会批准，所有治疗和检测均得到患者及家属的知情同意。

  1.2 仪器与耗材

  胃镜选用日本Olympus公司GIF-XQ260型电子胃镜；注射针选用美国COOK 公司23G可调式一次性注射针；套扎器为美国COOK公司套扎器（6连发）；硬化剂使用陕西天宇有限公司生产的聚桂醇注射液（10.0ml/支）；组织胶使用德国贝朗公司生产的N-丁基α-氰基丙烯酸酯（0.5ml/支）或北京康派特公司生产的康派特组织胶（0.5ml/支）。

  1.3 术前准备与术后处理

  术前常规给予降门脉压力、止血补液及对症支持等治疗, 贫血较重的患者予输红细胞悬液纠正贫血治疗，出血严重者必要时留着三腔两囊管临时压迫止血。通过血清生化检查、影像学检查、Child-Pugh 等评估肝脏储备功能，必要时通过门静脉 CTA 影像学检查评估门脉血管以及侧枝循环血管的走行和分布。术前建立静脉通道,并监测血压、心率、脉氧、备血。术后嘱患者卧床休息，对患者的生命体征进行关注，常规抑酸补液对症治疗，注意有无术后出血、发热、疼痛及吞咽困难等；套扎治疗组严格禁食水 24 小时，硬化剂治疗组及联合治疗组禁食水 12-24 小时，联合治疗组术后常规预防性应用抗生素 3 天。

  1.4 方法

  具体内镜操作过程：⑴EVL 组: 在贲门上方, 从食管胃结合部开始,螺旋向口侧食管移动进行密集套扎, 每次 6-12 环。⑵EIS 组：透明帽辅助下行贲门及食管中下段曲张静脉内硬化剂注射治疗, 每次 3-6 点, 每个点聚桂醇注射量4-10 mL,一次总量不超过 40 mL。⑶联合治疗组：先行胃底静脉曲张小剂量，多点 ESVD 治疗，再行食管静脉曲张 EIS 治疗。ESVD 强调治疗的精准性，仔细寻找食管静脉曲张在胃内的来源血管，用注射针穿刺目标血管，有明显落空感并见明确回血后（见图 A），再行组织胶注射治疗。内镜下注射采用新的“三明治夹心法”，依次注射聚桂醇（2-8ml）、组织胶（0.5-1.5ml）+空气（2-3ml）、0.9%氯化钠 2-3ml。注射前硬化剂中加少量美兰可观察注射后硬化剂在血管中走行，并用硬化剂预充满注射针外鞘管（约需 2ml 硬化剂）。注射组织胶的注射器中预留 2.5ml 空气，注射时一定将注射器立位垂直注射，将组织胶及 2.5ml 空气匀速推入。注射完毕后，针尖回撤，外鞘管轻压注射点 2-4 秒后拔针，以防止组织胶外溢、阻塞内镜通道或影响视野。反复多次在胃底贲门周围行食管曲张静脉来源血管穿刺探查及注射治疗，包括内镜下观察血管不明显部位。胃底组织胶治疗后再行食管静脉曲张硬化治疗，方法同前（见图 B）。3 组患者均术后 2 周复查胃镜，必要时行再次治疗。术后 3 个月再次复查胃镜，并评估治疗效果（见图 C， D），必要时再次内镜治疗。术后 3 个月-2 年期间，根据静脉曲张程度决定复查时间，必要时再次内镜治疗。

  1.5 观察指标

  (1)术后 3 个月，比较三组患者静脉曲张改善率。参照 2009 年消化道静脉曲张及出血的内镜诊断和治疗规范试行方案［9］及过去相关研究的经验［10］，设定疗效评估方法如下: ①显效: 食管曲张静脉形态变为中度以下同时红色征消失者, 且胃底曲张静脉团变为条索状并缩小超过 50%者; ②有效: 食管曲张静脉形态变为中度以下但红色征未消失或仅有红色征消失者, 且胃底曲张静脉团块缩小 25%-50%者; ③无效:除显效和有效外均视为无效; 改善率 =（显效例数+有效例数）/总操作例数。(2)比较三组患者早期再出血率：内镜治疗 2 周内发生新鲜呕血黑便或血红蛋白降低 30 g/L 以上。(3)比较三组患者迟发性再出血率：内镜治疗后 3 月内发生出血率。(4)比较三组患者总再出血率：初次治疗后 2 年内总再出血率。(5)观察三组患者首次治疗后并发症情况：术后发热、异位栓塞、食管狭窄及术后疼痛等并发症发生率。(6)内镜治疗费用：统计首次内镜治疗费用及 2 年内胃镜治疗总费用。

  1.6 统计学方法

  应用SPSS22.0 统计学软件处理数据。符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示，采用方差分析进行比较；计数资料以例数和百分率(%)表示，组间比较采用卡方检验；等级资料采用秩和检验进行比较。P＜0.05 为差异有统计学意义。

  二、 结果

  2.1 一般情况比较

  3组患者性别、年龄、肝功能分级、静脉曲张程度经方差分析、X2 检验或秩和检验, 差异无显著(P>0.05), 具有可比性。(表1)

  2.2 各组静脉曲张改善率比较

  术后 3 个月比较三组治疗效果：三组总改善率为 93.5% (243/260)，联合治疗组，硬化及套扎治疗组改善率分别为 96.7%,89.2%,91.6%；联合治疗组静脉曲张改善率高于其他两组，差异有统计学意义（P ＜0.05）(c2=6.441，P=0.039；c2=6.235，P=0.044)。（表 2）

  2.3 各组患者术后再出血率比较

  各组早期再出血率（2 周内）比较：总再出血率为 5%（13/260）；联合治疗组为 4.2%，EIS 组为 5.4%，EVL 组为 6.0%，差异无统计学意义( P >0.05)(c2=3.420，P=0.064；c2=3.620，P=0.057 )。各组迟发性再出血率（3 月内）比较：联合治疗组为 8.3%，低于 EIS 组（14.2%）与 EVL 组（15.4%），差异有统计学意义（P ＜0.05）(c2=8.950，P=0.014；c2=8.370，P=0.015）。各组总再出血率（2 年内）比较：联合治疗组为（16.7%），低于 EIS 组（26.7%）与 EVL 组 （26.1%），差异有统计学意义（P ＜0.05）(X2=7.030，P=0.029；X2=6.870， P=0.032）。（表 3）

  2.4 各组患者并发症比较

  三组均未发生严重并发症，无异位栓塞；术后发热比较：体温常在 37.5℃ -38.5℃之间, 给予抗生素及退热对症处理后 1-7 天好转，联合治疗组为12.5%(15/120)，明显高于 EIS 组 5.3%(3/56)与EVL组 2.4%(2/84)，差异有统计学意义(P ＜0.05)；术后疼痛比较：主要表现胸骨后及上腹部不适及疼痛，经抑酸保护粘膜止痛对症治疗，持续 1-3 天后逐渐好转， EVL 组为 17.8%(15/84)，明显高于联合治疗组 8.3%(10/120)与EIS组7.1%(4/56)，差异有统计学意义(P ＜0.05)；术后食管狭窄比较：主要表现吞咽困难或进食哽咽感，严重者经内镜下扩张治疗后好转，联合治疗组为 0 例，明显低于 EIS 组 3.6%(2/56)与 EVL 组5.9%(5/84)，差异有统计学意义(P ＜0.05)。

  2.5 内镜治疗费用比较

  内镜治疗费用包括麻醉，耗材（注射针、套扎器、 硬化剂及组织胶）及治疗操作费，联合治疗组初次内镜治疗平均费用 2.83 万元，远远高于 EVL 组（1.1万）及 EIS 组（0.65 万）。两年内治疗平均治疗次数：联合治疗组 4.5 次，少于套扎组 6.2 次及硬化组 5.6 次，但联合治疗组 2 年总治疗费用平均为 7.12 万元，仍远高于其他两组 EVL 组（4.8 万）及 EIS 组（3.23 万）。

  三、 讨论

  目前内镜下食管胃静脉曲张有多种分型方法，我国指南推荐的 LDRf 分型［4］，国内以及国际上也常采用印度学者提出的 Sarin 分型方法［11］。按 Sarin 分型，食管-胃连通型静脉曲张包括 GOV1 型(指食管曲张静脉延续至胃底小弯侧 2-5 cm, 形态多呈直线)及 GOV2 型(指食管曲张静脉延续至胃底大弯侧, 曲张静脉多呈结节状），相当于 LDRf 分型中 Le，g 型静脉曲张或李坪［12］提出的静脉回流上行类。我国最新《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血防治指南》（2015年）［4］中指出，内镜下食管-胃联通性静脉曲张推荐治疗包括硬化剂注射、内镜下组织胶注射及联合序贯治疗等。而国外相关很多指南则推荐 EVL 可作为食管-胃连通型静脉曲张的治疗方法［5.13］。我国既往临床实际工作中，治疗也主要以单纯食管静脉曲张治疗为主（EVL 或 EIS），考虑主要原因为担心胃底静脉曲张组织胶注射治疗术后栓塞等严重并发症，很多医院尽量避免应用胃底组织胶注射治疗。食管-胃联通型静脉曲张即胃静脉与食管静脉完全相通，是食管静脉的延伸。结合门静脉血管 CT 成像，食管-联通型静脉曲张都存在胃内来源血管［14］，即血流都是从胃到食管（由下到上的）。传统方法只针对食管静脉曲张套扎或硬化治疗是片面的。因此，先进行胃底静脉曲张组织胶治疗后再行食管静脉曲张套扎或硬化治疗的序贯治疗方法，可能会取得更好疗效。近几年国内研究序贯治疗较多［15-19］，均取得较好的临床疗效。地坛医院李坪主任在此基础上又提出了内镜下贲门胃底静脉曲张 精准断流术（ ESVD， Endoscopic Selective Varices Devacularization）：即进行胃底来源血管的聚桂醇+组织胶，小计量，多点，封堵法可以明显减轻食管静脉曲张压力，再进行内镜下食管静脉曲张套扎或硬化治疗可获得较好的治疗效果。与常规组织胶注射治疗相比，重点强调精准及断流，包括隐蔽在胃底表明不明显的血管（需反复注射针探查及寻找）及注射到血管内（注射针鞘可见到回血）。理论上应该取得更好的疗效，但会增加组织胶用量，是否增加术后并发症，临床研究较少，且缺少长期疗效观察。目前一些研究已经表明 ESVD 在治疗食管胃底静脉曲张取得了较好治疗效果［20-21］。曹传坤等［21］应用前瞻性研究初步探讨了 ESVD 在食管胃底静脉曲张治疗中的疗效及安全性，主要探讨单纯 ESVD 治疗效果，如在 ESVD 基础上联合 EIS 治疗可能会取得更好疗效。本研究结果显示,三组患者静脉曲张总改善率为 93.5% (243/260)，表明对食管-胃联通型静脉曲张治疗，三种内镜治疗方法都是非常有效的方法。联合治疗组静脉曲张改善率为 96.7%， 高于 EIS 组（89.2%）和 EVL 组（91.6%），表明 ESVD 联合 EIS 治疗效果更好。食管胃底静脉曲张内镜治疗的主要目的就是降低再出血率，也是我们主要观察指标。本研究结果显示,三组患者术后早期再出血率（2 周内），联合治疗组为 4.2%，EIS 组为 5.4%，EVL 组为 6.0%，联合治疗组略低，但差异无统计学意义。但 EVL 组早期再出血量相对其他两组大，有 2 例患者术后 7-10 天大出血（1000ml 以上），为套扎后脱圈大出血，经积极抢救后好转。前些年，我院食管胃底曲张治疗也以单纯套扎为主，出现过几例术后脱圈大出血死亡病例，表明套扎治疗脱圈出血量大，风险高，需引起注意。对食管静脉直径过粗或过细的病人可能不适合［22］。三组患者迟发性出血率（3 月内）及总再出血率（2 年内）比较，联合治疗组为（16.7%），低于 EIS 组（26.7%）与 EVL 组（26.1%），表明ESVD 联合 EIS 治疗远期治疗效果较好，可降低再出血率。因为 ESVD 治疗组织胶用量大，很多医师担心会增加异位栓塞可能，这也是本研究重观察点另一项指标。研究结果显示，三组均未发生异位栓塞，表明对于食管-胃联通型食管静脉曲张，组织胶注射治疗是很安全的，因为血流都是上行从胃到食管，贲门口血管由于挤压相对细，能极大的阻止组织胶流向更远处血管引起异位栓塞。既往研究表明，胃底静脉曲张组织胶注射治疗易发生移位栓塞，一般是指合并脾肾分流或胃肾分流的孤立性胃底静脉曲张［23-24］。术后发热方面，ESVD 组明显高于其他两组，考虑与注射后菌血症有关，经常规抗生素治疗 3-5天均好转。术后疼痛方面，主要表现为胸痛，上腹不适， EVL 组明显高于其他两组。术后食管狭窄方面，联合治疗组低于 EIS 及 EVL 组，ESVD 把治疗重点放到胃底，相对减少食管硬化剂用量。但联合治疗组术后排胶溃疡明显增多，且为术后迟发性出血的常见原因，有两例患者术后溃疡持续 1 年未愈合，考虑与注射组织胶位置不准确，未完全注射到血管内有关。实际上内镜下做到精准及完美断流是难度很大的，但通过内镜治疗准确性的提高及判别胃底隐秘来源血管经验积累，治疗效果会逐渐提高。初步比较了近两年与之前三年我院 ESVD 治疗效果，胃底静脉曲张注射点及组织胶用量明显减少，而术后再出血率反而较前明显下降，说明治疗效果与医师实际操作水平关系较大，随着内镜医师熟练程度及经验增加，治疗效果可能更好，治疗费用可能更低。本研究结果显示，联合治疗组内镜治疗费用因应用组织胶量较大，初次治疗费用明显高于其他两组，但后期复查由于治疗效果较好，治疗次数相对缩小，治疗总费用相对下降。治疗费用中，大部分为组织胶费用，如厂家能降低组织胶费用，治疗费用会明显下降。与近些年相关研究有比较，本研究有一些特点，⑴我们胃底组织胶注射采用近几年新提出的 ESVD 方法， ESVD 也是联合治疗取得较好效果的关键，核心是选择胃底来源血管精准断流，包括隐蔽在胃底不明显的血管，通过反复注射针探查，有明显落空感并见明确回血后（尽量选择有透明外鞘的注射针，可见到回血）再注射治疗较为理想。⑵我们胃底注射选择聚桂醇联合组织胶，主要是因为聚桂醇可使血管内皮组织炎性反应，使血管内皮损坏形成血栓，从而阻塞血管产生止血效果，提高治疗效果。⑶我们组织胶注射连同注射器中 2.5ml 空气同时推入血管内，可使注射针内的组织胶一次性完全注射入静脉内，防止助手交换注射器时组织胶外溢在接头处，减少助手操作失误。我们研究未发现注射空气后患者出现相关并发症，但将空气注入血管内临床上仍存在较多争议，需进一步观察。⑷我们在硬化剂中加入美兰，可以很好的观察组织胶在血管内走行，注射效果满意时可以看到注射后美兰随硬化剂及组织胶到达贲门甚至食管下段（可见血管变蓝及少量细小胶块），很好的说明组织胶堵塞血管的效果，再行食管静脉曲张硬化治疗时，食管静脉曲张压力明显变小，提高疗效，注射后针眼出血或喷血现象明显减少。以上研究结果表明，对于食管-胃底连通性静脉曲张， EVL，EIS、ESVD 均是安全、有效的方法，在临床实际治疗中，应根据内镜下静脉曲张程度、患者的具体情况、内镜操作医生对上诉方法掌握程度等进行治疗，使患者获得最佳的治疗效果。相对单纯 EVL 及 EIS，ESVD 联合 EIS 可取得更好疗效，且未明显增加术中及术后并发症，但由于组织胶用量大，早期治疗费用偏高。随着术者内镜治疗准确性提高，可减少内镜治疗次数，提高治疗效率，治疗费用可能会相对降低。术后主要问题是发热病人增多，建议常规术后应用抗炎药 3 天，预防术后炎症反应；术后排胶溃疡病人明显增多，强调术后 PPI 治疗至少 4-8 周。