《山东大学学报 (医学版)》2023年6月第61卷第6期
超声引导穿刺硬化术联合地诺孕素治疗卵巢子宫内膜异位囊肿的疗效
吴磊丽1，蔡华丽2，孙德胜2，魏蔚霞1
( 北京大学深圳医院 1.妇产中心；2.超声介入中心，广东深圳 518000)
摘要：
目的：分析超声引导穿刺硬化术联合地诺孕素治疗卵巢子宫内膜异位囊肿(OEM) 1 年内的临床疗效，及该 治疗方案对卵巢储备功能的影响。
方法：回顾性分析 2019 年 6 月至 2020 年 12 月于北京大学深圳医院超声介入 中心及妇产中心行超声引导穿刺抽液硬化术后联合地诺孕素管理的20 例未婚育龄期 OEM 患者，通过比较其治 疗期间囊肿直径变化、抗苗勒氏管激素(AMH) 、血清肿瘤标志物 CA-125/CA-199 以及视觉模拟评分 ( VAS ) 等参数变化，采用配对t 检验及秩和检验分析该治疗方案对育龄期OEM 的疗效及其对卵巢储备功能的影响，并记录服用地诺孕素过程中发生的不良反应。
结果： 经超声穿刺抽液硬化术联合地诺孕素治疗后的 OEM 患者，其 OEM 直径、血清 CA-125/CA-199 浓度以及痛经 VAS 评分均呈下降趋势，且与治疗前比较差异均有统计学意义( P <0 .01 ) ， 而卵巢储备功能指标血清 AMH 水平不受治疗的影响，与治疗前水平比较差异无统计学意义(P>0 .01 ) 。此 外，不规则阴道出血是地诺孕素长期管理期间最常见的并发症，少数可出现轻度质量增加、脱发和痤疮等高雄激 素等表现，随访过程中均未见药物对肝肾功能、凝血功能、乳腺等不良影响 。
结论：超声引导穿刺抽液硬化术联 合地诺孕素治疗 OEM 可有效缩小囊肿的直径，同时可明显改善患者痛经症状，降低血清 CA-125/CA-199 数值，对卵巢储备功能影响小。地诺孕素药物治疗不良反应小，可作为超声引导穿刺硬化术治疗 OEM 的长期管理药物。
关键词：
超声穿刺硬化术；地诺孕素；卵巢子宫内膜囊肿；疗效；卵巢储备功能
文献编号：
DOI:10.6040/j.issn.1671-7554.0.2023.0136
基金项目：
深圳市科技研发资金( JCYJ20190809144801670)；
北京大学深圳医院临床研究项目资金( LCYJ2021023)
卵巢子宫内膜异位囊肿( ovarian endometriosis，OEM ) 是 子 宫 内 膜 异 位 症 ( endometriosis ，EMS) 最常见的类型 ，好发于育龄期女性，发病率约占 EMS 患者的 17％ ~ 44％ [ 1] 。未经治疗的 OEM 随着周期性月经而逐渐增大，出现破裂 ，巧克力样液体流入盆腔 ，导致子宫和双侧输卵管卵巢与盆腔内其他器官粘连 ，干扰盆腔内环境，破坏卵巢功能，从而导致患者痛经进行性加重、不孕等表现 ，严重影响患者生活质量和生殖健康。根据国内外的最新指南及专家共识[2，3] ，临床诊断为 OEM，建议尽早治疗，而对于初发 OEM 直径≥4 cm 的患者，可采用腹腔镜下卵巢囊肿剥除术，术后联合地诺孕素为主长期管理以减少复发，避免反复手术治疗破坏卵巢功能。国内超声专家共识中提到，对于不愿意接受手术的OEM ，可尝试超声介入穿刺囊肿抽液硬化治疗联合地诺孕素长期管理，对于年轻未婚育的 OEM 患者不失为 OEM 保守性治疗的尝试，但其疗效目前少有报道。本研究通过回顾性分析 OEM 患者行超声引导穿刺硬化术联合地诺孕素管理 1 年的临床资料，旨在评价其临床疗效及其对卵巢储备功能的影响，以期为暂无婚育要求的育龄期 OEM 寻求治疗效益更佳的治疗方式。
资料与方法
1.1 一研究对象
收集 2019 年 6 月至 2020 年 12 月于北京大学深圳医院超声介入中心行超声引导穿刺抽液硬化术的 20 例未婚 OEM 患者，平均( 29.1 ±4 .4) 岁 ， 穿刺前 OEM 直径为( 7 .33 ±1 .91) cm，其中单侧 OEM 16 例( 左侧 12 例 ，右侧 4 例) ，双侧 OEM4 例[ 其中一侧行超声穿刺硬化治疗，另 一侧直径<4 cm ，平均直径为 ( 2.81 ± 0.52) cm，未达穿刺标准];术后穿刺液细胞病理诊断为子宫内膜异位囊肿者到妇产中心门诊进行地诺孕素治疗随访 。
1.1.1 纳入标准 ①年龄 18 ~ 35 岁;②初次接受治疗的 OEM( 直径介于 4 cm ~ 10 cm )，③治疗前抗苗勒氏管激素 ( anti-Mullerian hormone，AMH) 浓 度>1.1 ng/mL?④治疗前囊肿超声造影及肿瘤标志物排除恶性囊肿;⑤治疗后 1 年内无生育要求 ，接受至少 1 年的地诺孕素治疗者 ，
1.1 .2 排除标准 ①穿刺液病理提示非巧克力样液或者怀疑卵巢肿瘤者，②既往因其他卵巢疾病行 卵巢手术治疗;③存在孕激素使用禁忌症情况及严 重心肝肾功能不全影响药物疗效评定者，④不能坚 持服药及不愿意配合随访者。
1.1 .3 观察内容 按照纳排标准，纳入符合要求的 病例资料 ，通过医院管理信息系统( hospital informa-tion system，HIS) 及电话随访等方式，收集并整理 入组患者治疗前及地诺孕素管理期间的 OEM 大 小/个数/位置、血清 AMH 水平、视觉模拟疼痛评分 ( visual analogue scale，VAS) 情况以及血清肿瘤标 志物( CA125 、CA-199) 水平，并观察其肝肾功能、血常规、凝血功能、乳腺彩超等临床资料的变化情况 。
1.2 治疗方法
1 .2.1 超声引导穿刺硬化术 根据患者有无性生活史 ，取截石位或者仰卧位 ，先应用超声测出阴道穹 窿/腹壁皮肤进针点与囊肿的直径距离 ，采用超声穿 刺探头定位进针角度和深度，穿刺点常规消毒、铺 巾 ，0 .5％利多卡因局部麻醉，经腹或经阴道避开血 管、肠管等，以最短、安全的穿刺路径进针至 OEM囊肿中央 ，稳定穿刺针，尽量抽尽囊液，并用生理盐水反复冲洗囊腔至液体清亮 ，抽尽冲洗液，向囊腔内注入一定量的聚桂醇硬化，保留 15 min 后再抽尽 ， OEM 囊肿原液及生理盐水冲洗液一起送检细胞病 理学检查。
1 .2 .2 地诺孕素长期药物管理 术后 1 周至妇产 中心门诊核对病理报告 ，OEM 穿刺液细胞学病理学 检查结果为镜下见红细胞及少量炎细胞，最终诊断为子宫内膜异位囊肿者，从月经第 1 天开始连续每 天使用地诺孕素( Bayer Weimar GmbH und Co.KG ( 德国)，2 mg/ 片，批号 :H20180090) 治疗 12 个周 期 ，每个月复诊，记录治疗各时期 OEM 超声表现，血清 AMH、CA-125 、CA-199 水平，以及服用地诺孕 素的不良反应。
1 .2 .3 观察指标
1 .2 .3.1 主要观察指标 经阴道/直肠超声测量治 疗前及治疗后地诺孕素管理第 6 个周期、第 12 个周 期时的卵巢子宫内膜异位囊肿直径的大小 ，
1 .2 .3 .2 次要观察指标 ①静脉血测定治疗后第 6 个周期、第 12 个周期血清 AMH 水平的变化，评估治疗前后的卵巢储备功能变化情况，②静脉血测定治疗后第 6 个周期、第 12 个周期血清 CA-125/CA-199 浓度变化，评估治疗前后的血清肿瘤标志物变 化情况 ，协助观察疾病的转归及治疗效果;③回访收 集治疗前及治疗第 12 个周期结束月经复潮时的 VAS 评分的变化，评估治疗前后痛经 改 善 情 况 ，( VAS 评分标准 :采用一个 10 cm 长的直尺 ，0 代表 “ 无痛端”，10 代表“ 剧烈疼痛”，患者根据自身痛 感 ，在直线上做出相应标记来表示疼痛的强度及心理上不愉快的体验程度 ， 0 分 :无痛；1 ~ 3 分 :轻度疼痛；4 ~ 6 分 : 中度疼痛，尚能忍受；7 ~ 10 分 :重度疼痛 ，影响生活 ，需药物缓解)
1 .3 统计学处理
采用 SPSS 22.0 软件 ，计量资料符合正态分布的以 -x±s 表示正态性检验不符合正态分布，以中位数( 四分位距) 表示，对于组间比较正态分布采用配对 t 检验，非正态分布采用配对秩和检验 ， 考虑本研究涉及多次检验，因此 ，显著性水平进行多重检验校正后为 0.01 ， P≤0 .01 为差异有统计学意义。
结果
2.1 ＯＥＭ硬化治疗前后不同时期各观察指标的结果比较
见表 1 ， ① 穿刺硬化治疗后连续服用 地诺孕素管理卵巢子宫内膜异位囊肿，随着治疗 时间延长，囊肿体积逐渐缩小，且治疗前 OEM 直 径与治疗后各时期相比，差异均有统计学意义( P < 0 .01) ， 在 4 例双侧 OEM 中，另一侧 OEM 因直径 较小而未行超声穿刺硬化治疗，连续口服地诺孕素治疗 12 个周期后囊肿体积也较治疗前明显缩 小 ， 且 20 例患者在治疗 1 年后复查经阴道/直肠三维 彩 超 均 未 发 现 新 出 现 的 OEM 病 灶，② 在 OEM 治 疗 过 程 中，血 清 肿 瘤 标 志 物 CA-125 、 CA-199水平呈逐渐下降趋势，治疗 1 年后均可降至正常水平，治疗第 6 个周期、第 12 个周期时的 检测结果与治疗前比较，差异均具有统计学意义 ( P <0 .01)，③依据 VAS 评分标准，硬化治疗前 20 例患者中有 9 例有轻度痛经，3 例中度痛经，8 例 重度痛经 ， 地诺孕素治疗期间多数病例达闭经状 态，患者无腹痛症状，治疗 12 个周期停药月经复 潮后的 VAS 评分与治疗前比较，差异具有统计学 意义( P <0 .001)，④观察超声穿刺硬化术联合地诺 孕素治 疗 OEM 对 患 者 卵 巢 功 能 的 影 响，结 果 显 示，随着治疗周期延长，其卵巢储备功能水平从数 值上看呈轻度下降趋势，但在治疗第 6 个周期及 治疗第 12 个周期时的复查结果与治疗前相比，其 卵巢储备功能的差异均无统计学意义( P＝0. 068，P＝0.028)。
2.2 药物不良反应
观①20 例患者在服用地诺孕素 前 3 个周期均出现不同程度的阴道出血，均无腹痛 症状;其中 2 例持续到服药至第 4 周期仍偶有阴道 少量出血；②18 例在第 4 个周期达到闭经状态 ，2 例 在用药第 5 周期达到闭经状态 ， 20 例闭经后均无潮热、多汗、睡眠差等围绝经期症状；③8 例患者在随访终点时体质量有 2 .5 ~ 5 kg 增加，均否认饮食运 动的改变对体重带来影响；④2 例患者在在用药过 程中出现高雄激素表现，其中 1 例在服药第 3 个周 期出现面额部痤疮，另 1 例服药 12 个周期时脱发明 显 ，2 例均无 PCOS 基础病；⑤所有患者在治疗 12 个 周期后复查肝肾功能及乳腺超声均未见明显异常。
讨论
OEM是子宫内膜异位症中最多见的类型，近年来发病率逐渐上升[4]，许多研究证明[5￣7]，OEM持续存在会对女性生殖健康造成严重影响，尽早规范的治疗才能有效保护患者的生育力，中国专家共识[2]建议临床诊断为OEM即可开始干预，目前OEM的治疗主要包括手术、药物及超声穿刺抽液硬化治疗[8]，腹腔镜下卵巢囊肿剥除术为育龄期OEM治疗的首选方式，尤其是合并不孕者[9]，但许多专家认为[10-11]，手术可能会加重对卵巢功能的损害，且术后复发率较高，对未来的生育能力存在潜在的风险，超声引导抽液硬化术作为OEM治疗的二线方案[12]，2020年被纳入超声介入治疗OEM的专家共识中[13]，因其创伤小、操作简单、经济效益高等特点而逐渐受到临床医生和患者的青睐，尤其是暂无生育要求的年轻病患群体，目前已有许多临床研究表明[14-17]，超声引导穿刺硬化术治疗OEM可以降低术后卵巢储备功能下降的风险，并且可有效缓解痛经及预防OEM复发，是一种有效且安全的治疗选择。
本研究回顾性分析了硬化治疗前及治疗后6个月、治疗后1年的血清AMH浓度(AMH水平是目前代表卵巢储备功能的最重要、最常用的指标)结果显示，硬化术后联合地诺孕素治疗OEM在短时间内对卵巢储备功能无明显影响，该结论与现有临床证据一致，有专家分析[18]其可能与硬化治疗避免直接接触卵巢而减少了手术相关的卵巢损伤相关。同时，穿刺后OEM直径缩小，解除了对正常卵巢组织的压迫，从而改善卵巢血供及功能，该研究结果提示对于暂无婚育计划的年轻OEM患者，硬化治疗联合药物管理在一定程度上可以维持卵巢储备功能的稳定，同时还可能为未来的生育计划保留最佳手术时机，但是，由于该治疗方案临床开展时间较晚，其对患者生育能力及生育结局的直接影响尚需进一步临床研究论证。
由于OEM雌激素依赖性的特性，复发是育龄期OEM最棘手的临床问题，不仅增加了患者的经济负担，也加大了治疗难度，而超声介入穿刺硬化术受硬化剂作用的时间、囊肿直径及囊壁厚度等因素的影响复发率的差异较大[19]，中国专家共识指出[20-21]，药物长期管理是子宫内膜异位症保守手术后预防复发的关键措施，地诺孕素是第四代新型孕激素，具有外周与中枢双重作用中度抑制下丘脑-垂体￣性腺轴，多项研究表明[22￣23]，地诺孕素在预防EMS复发及缓解疼痛方面效果与促性腺激素释放激素激动剂(gonadotropin releasing hormone agonist，GnRHa)疗效相当，且无明显围绝经期症状，耐受性更佳，能更好的改善患者的生活质量，不仅如此，长期时间使用地诺孕素可有效缩小异位囊肿直径，且安全性较高[24]，是目前治疗OEM的一线药物之一。
本研究观察了20例超声介入穿刺抽液硬化术联合地诺孕素治疗的OEM资料，穿刺前通过超声造影、血清肿瘤标志物以及临床表现等，临床诊断为卵巢子宫内膜异位囊肿，结合穿刺液细胞病理学进一步明确诊断后开始予地诺孕素连续口服治疗，在用药期间定期监测囊肿直径及血清CA125及CA199水平变化趋势，以此评估和预测疾病的转归[25]，本研究结果显示，随着用药周期延长，OEM直径逐渐缩小，部分甚至缩小至超声不能检测出，同时，血清CA125、CA199水平也有不同程度下降，几乎在治疗1年后所有患者CA125及CA199水平可达到正常，且停药月经复潮后痛经症状明显缓解，尤其是对于重度痛经者效果更显著，此外，在4例双侧OEM患者中，因囊肿较小而未行穿刺侧OEM直径也呈逐渐缩小趋势，该结果证实了超声穿刺抽液硬化术治疗联合地诺孕素长期管理的有效性。同时，也提示了对于未达手术治疗标准的OEM，单纯使用地诺孕素管理对抑制内异病灶的进展也具有一定疗效，但由于超声穿刺硬化治疗不能获得囊肿壁的病理组织学证据，治疗前囊肿良恶性的充分评估以及治疗后定期随访超声监测OEM直径、个数及囊壁血流信号，血清肿瘤标志物等变化极为重要，在治疗过程中需警惕OEM发生恶变的发生，国外曾有OEM药物治疗期间发生恶变的相关病例报道[26]。
本研究观察到不规则阴道出血是地诺孕素长期管理OEM最常见的并发症，但随着用药周期延长，大部分患者可自行停止，依从性较好，易坚持长期服用。极少数发生体质量增加及高雄激素表现等，均否认生活及饮食习惯改变的影响，目前未查阅到相关临床资料，所有患者在治疗期间均未见肝肾功能损害、凝血异常及乳腺异常等，结果提示了硬化治疗后联合地诺孕素管理育龄期OEM不仅疗效显著，且不良反应小，接受度高，长期使用安全性好。
综上所述，超声引导穿刺抽液硬化术联合地诺孕素治疗OEM既有利于控制其病灶生长、改善痛经症状，又在一定程度上保护了卵巢储备功能，在做好治疗前充分评估及治疗后定期随访的前提下，该治疗有望成为年轻暂未生育要求的OEM患者的优选方案，但由于本研究为回顾性研究，病例数较少，随访周期较短，研究结果有一定局限性，还需要进一步扩大样本量，延长随访周期来评价效果和安全性。
