《国际医药卫生导报》2017年第23卷第14期

　　聚桂醇治疗下肢静脉曲张的Meta分析

　　廖义芳 项瑜 吴星 温益峰 余碧容 赵永辉

　　摘要：

　　目的：通过治疗后的治疗有效率、不良反应发生率等进行Meta分析，评价聚桂醇治疗下肢静脉曲张的有效性和安全性。

　　方法：计算机检索CBM、CNKI、万方、pubmed 等数据库，纳入聚桂醇治疗下肢静脉曲张的随机对照实验，并对纳入研究的方法学质量进行系统评价，并应用RevMan5.2软件进行统计分析。

　　结果：共纳入16个随机对照试验。Meta分析结果表明：有效治疗率比较显示聚桂醇治疗组较对照组更为有效，合并治疗有效率效应量RR＝5.80[2.76，12.18]（95%CI），P＜0.00001，明显有统计学意义；安全性比较分析显示说明聚桂醇试验组的安全性高于对照组，不良反应的数据合并效应量RR＝ 0.25[0.15，0.39]（95%CI），P＜0.00001，明显有统计学意义。但由于纳入的文献相对较少，质量不高，存在发表偏移，故仍需要扩大样本量及加长随访时限等来完善研究。

　　结论：基于纳入16项文献的Meta分析结果，认为聚桂醇治疗下肢静脉曲张是具有疗效的，并且在一定程度上可减少不良反应发生率。结论对治疗下肢静脉曲张的临床用药有一定的参考性。

　　关键词：

　　聚桂醇；下肢静脉曲张；随机对照试验；Meta分析

　　下肢静脉曲张是血管外科一种常见的疾病，主要是继发于静脉血流异常和瓣膜功能不全的血管异常扩张。主要临床症状为站立时间过久，导致患者下肢酸胀、乏力疼痛，从而引发小腿溃疡以及浅静脉炎等疾病，严重影响患者的生活健康。据David west统计，在发达国家发病率高达40%以上[1]，由严重静脉曲张引发的下肢溃疡迫使3.5%接受入院治疗[2-3]。

　　造成下肢静脉曲张形成的主要因素是先天性瓣膜功能不全、静脉薄弱和静脉压升高。长期站立会导致下肢静脉内血柱受压直立，受重力作用静脉内压上升，长期负重、妊娠妇女和盆腔肿瘤等因素都可使腹内压升高，进而使得瓣膜承压增加，弹性松弛闭合不全[4]。

　　目前治疗下肢静脉曲张的方法很多，包括硬化疗法、腔内激光或射频治疗、腔镜下深筋膜下穿通支结扎术（SEPS手术）以及传统的大隐静脉高位结扎加剥脱术等[5]。在传统的下肢静脉曲张的治疗中，主要采用大隐静脉高位结扎并剥脱手术进行治疗，但该治疗手段会带给患者巨大的疼痛感，且恢复时间久，容易复发。因此学者着手微创手术的研究调查，并将其应用到下肢静脉曲张的临床治疗中，取得了较好的治疗效果 [6]。其中较为显著的是使用聚桂醇泡沫硬化剂治疗。该方法可以有效降低患者的手术时间、住院时间，具有恢复快、创伤小、不容易复发的特点，在临床中取得良好的效果。目前尚无针对聚桂醇治疗下肢静脉曲张的系统分析研究，因此本研究旨在通过系统评价的方法合理评估聚桂醇治疗下肢静脉曲张的有效性和安全性，为临床治疗提供依据和参考。

　　一、材料与方法

　　1.1 选择标准

　　1.1.1 纳入标准 ①文献语种仅限为中文和英文，无论是否为单盲、双盲，都必须有治疗组及对照组的随机对照临床试验，选择以聚桂醇或聚桂醇联合治疗组为实验组，以其他治疗方法为对照组的研究；②患者经诊断符合下肢静脉曲张 CEAP 分期；③结局测量指标为治疗有效率和不良反应发生率。

　　1.1.2 排除标准 ①不符合下肢静脉曲张CEAP分期的诊断；②原始文献未设对照组；③资料不完整造成无法提取数据的文献；④重复发表的文献；⑤有其他发展到晚期阶段、严重和不稳定的疾病，或难以控制的急性疾病，伴有重大疾病如严重心脑血管疾病、严重肝肾功能障碍、恶性肿瘤等，哺乳期、即将妊娠或已妊娠妇女；⑥患者有服用影响试验的安全性或有效性评价的其他药物、或对药物过敏；⑦无明确结局指标的研究。

　　1.2 文献检索

　　计算机检索 Cochrane Library、Pubmed、Embase、中国期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）和万方数据库等，检索时间限定为从建库至2016年12月。中文检索词：“聚桂醇”“下肢静脉曲张”“临床”；英文检索词：“lauromacrogol”“polidocanol”“sclerotherapy”“varicose vein of lower limb”“clinical”。提取的资料项目包括方法学、随机分配的病例数、干预措施和对照措施的种类、疗程、测量指标的变化、治疗有效率、不良反应发生率等。两名协助者需根据独立制定的纳入标准筛选文献并提取资料，如遇分歧，需通过第三者参与讨论解决。评价纳入研究的方法学质量采用Jadad量表法，记为1～5分，低质量的试验将记为1或2分，高质量为3～5分。

　　1.3 数据分析

　　采用Cochrane协作网提供的RevMan5.2 版软件进行数据处理。若分析指标是二分类变量，可根据需要选择比值比（OR）、相对危险度（RR）、危险差（RD）为合并统计量，计量资料采用均数差（MD），两者均以95%可信区间（CI）表示。当试验结果不存在异质性（P＞0.1，I2＜50%），采用固定效应模型分析。当试验结果存在异质性（P＜0.1，I2＞50%），可以探讨纳入Meta分析中的研究或试验水平的一些特征是否为异质性的来源，进而分析异质性产生的原因以试图明确各研究间异质性的来源。如果这些特征是异质性的来源，可采用敏感性分析，或根据方法学差异进行亚组分析；若未找出差异原因，亦可采用随机效应模型分析。通过剔除一些可能影响试验结果的重要因素，如试验时间的差异、药物用量的差异等，进行分层分析，观察同质性与及合并结果是否发生变化，可进一步判断结果的准确性和稳定性。

　   二、结果

　　2.1 检索结果与纳入研究特征

　　通过中英文检索词检索 Pubmed、中国期刊全文数据库（CNKI）、中国生物医学文献数据库（CBM）和万方数据库，根据制定的文献纳入标准，仔细逐一阅读标题、摘要甚至全文，最后纳入16个随机对照试验，其中有3篇使用前瞻性随机双盲法：崔世军（2010）、Henghui Yin（2016）、BIRGIT KAHLE（2004）；有5项使用了盲法：杨明远（2015）、崔世军（2010）、龚凯（2012）、Henghui Yin（2016）、BIRGIT KAHLE（2004）。16项研究中总病例数1470例，其中试验组755例、对照组715例。16项聚桂醇治疗下肢静脉曲张随机对照试验的特点及质量评价见表1，检索流程与及结果见图1。

　　表1 16项聚桂醇治疗下肢静脉曲张随机对照试验的特点及质量评价

　　2.2 治疗有效率合并分析

　　对治疗有效率这一结局指标进行分析，在纳入的文献中有13篇发表了具体相关的数据，痊愈、基本控制、有效、改善合并一项，对这13篇文献中的数据合并进行Meta分析，根据需要，采用相对危险度（RR）为疗效合并分析统计量。异质性检验χ2＝480.78、P＜0.00001、I2＝98%，表明试验结果存在一定异质性，在无法准确找到差异原因的情况下，可采用随机效应模型分析，由此得到下肢静脉曲张病人治疗有效率的数据合并效应量RR＝5.80[2.76，12.18]（95%CI），P＜0.00001，明显有统计学意义，从而说明在聚桂醇或聚桂醇联合治疗组比对照组疗效更好，见图2。

　　2.3 不良反应合并分析

　　对不良反应率这一结局指标进行分析，在纳入的文献中有7篇发表了具体相关的数据，对这7篇文献中的数据合并进行Meta分析，根据需要，采用相对危险度（RR）为疗效合并分析统计量，异质性检验χ2＝5.21、P＝0.52、I2＝0%，表明纳入研究的试验间具有临床及统计学意义上的同质性，可采用固定效应模型进行分析，由此得到治疗下肢静脉曲张的病人不良反应率的数据合并效应量RR＝0.25[0.15，0.39]（95%CI），P＜0.00001，明显有统计学意义，从而说明聚桂醇试验组的安全性高于对照组。但仍无法断言聚桂醇的安全性，尚需更多高质量的随机对照临床研究进行证实，见图3。

　　2.4 其它效应量合并分析

　　纳入的16篇文献中有多个结局指标，其中包含治疗有效率、不良反应率、复发率等，但由于试验本身差异较大，同时研究设计方法、患者的性别及年龄、药物用量、疗程、研究样本量等不尽相同，效应量合并无明显参考意义，因此暂时不对这些指标进行测量分析。

　　2.5 发表偏倚

　　根据聚桂醇治疗下肢静脉曲张的治疗有效率绘制漏斗图，其中以纳入文献的治疗有效率RR值为横坐标，SE[log（RR)] 为纵坐标。漏斗图显示不对称，提示可能存在发表偏倚，见图4。

　　三、讨论

　　3.1 研究结果

　　以相对危险度（RR）为疗效合并分析统计量，采用随机效应模型分析聚桂醇或聚桂醇联合治疗组的治疗有效率，结果明显有统计学意义，说明聚桂醇或聚桂醇联合治疗组相对于对照组更为有效。但由于纳入的文献相对较少，且试验本身差异较大，存在发表偏移，故仍需要扩大样本量及加长随访时限等来完善研究。而对于安全性分析，同样以相对危险度（RR）为疗效合并分析统计量，采用固定效应模型，结果明显有统计学意义，说明聚桂醇或聚桂醇联合治疗组的安全性高于对照组。但运用聚桂醇的安全性无法一锤定音，尚需要更多高质量的随机对照临床试验进行证实。综上所述，在下肢静脉曲张的临床用药过程，可以根据下肢静脉曲张CEAP诊断标准适时考虑使用聚桂醇注射液。

　　3.2 研究局限

　　本研究共纳入16篇文献，其中有3篇使用了前瞻性随机双盲对照法，另有2篇使用了双盲的研究方法，然而大多数文献缺乏大样本、多中心、随机对照的前瞻性研究，文献质量偏低，对分析结果的准确性有一定影响。目前治疗下肢静脉曲张的技术正在不断地改进和完善中，趋于微创化是一大进步，聚桂醇的注射不仅可以有效减少患者的疼痛，加快康复，美化患肢的外观，而且可减少患者的经济负担，在临床中取得了良好的治疗效果。但鉴于病例较少、研究存在多项限制，聚桂醇注射对下肢静脉曲张的治疗效果仍需进一步扩大样本量、加长随访时限等来完善。