《中华超声影像学杂志》　2021年5月第30卷第5期

　　无水乙醇和聚桂醇不同使用方式对卵巢子宫内膜异位囊肿疗效的对比研究

　　余力1,2 蒋天安1 杨性安2

　　摘要:

　　目的:比较无水乙醇和聚桂醇的不同使用方式对卵巢子宫内膜异位囊肿(OEC)的疗效,为更有效使用这两种硬化药物提供依据。

　　方法:对2017年2月至2018年6月浙江省台州医院30例OEC患者共33枚囊肿行超声介入治疗,经置管抽吸、生理盐水囊腔清洗、无水乙醇冲洗硬化及聚桂醇乙醇1∶1混合液囊内保留(混合组)。观察术后6个月、12个月的治疗效果。回顾分析2013年至2015年同院区28例OEC患者共30枚囊肿,经类似治疗步骤,但囊内保留液为无水乙醇(乙醇组)。回顾分析2015年至2017年同院区26例OEC患者共28枚囊肿,经生理盐水清洗囊腔后,聚桂醇冲洗并聚桂醇囊内保留(聚桂醇组)。对比三组间6个月、12个月的治疗效果。

　　结果:术后疗效按照治愈、显效和无效分类,三组治疗效果存在弱相关性,6个月及12个月混合组治疗后不倾向于无效而聚桂醇组治疗后倾向于无效,差异有统计学意义(调整后标准化残差绝对值>2)。术后疗效按照总有效(治愈+显效)和无效分类,混合组有效率明显高于聚桂醇组,差异有统计学意义(P<0.0167),而混合组与乙醇组之间、乙醇组与聚桂醇组之间疗效差异无统计学意义(P>0.0167)。

　　结论:经无水乙醇预先冲洗硬化后 的 OEC,在囊内保留乙醇聚桂醇混合液,有助于提高 OEC的疗效,充分发挥超声介入常用硬化剂的治疗效果。

　　关键词:

　　超声介入治疗;卵巢子宫内膜异位囊肿;硬化疗法;无水乙醇;聚桂醇

　　卵巢子宫内膜异位囊(ovarian endometrial cyst,OEC)是育龄期女性常见的良性肿瘤,但却有着类似恶性肿瘤的生物学特征,如粘连、局部浸润及远处转移,临床治疗十分棘手[1-2]。常用的治疗方法各有其局限性:药物治疗停药后容易复发,并且多数患者难以长期坚持用药;手术治疗不可避免会损伤卵巢储备功能[3-4],并且重复性较差,无法多次治疗。超声介入治疗则以其微创及可重复的特点逐渐被医患双方所接受,成为临床治疗OEC的重要方式。然而,目前超声介入常用的硬化剂种类选择非常有限,以无水乙醇和聚桂醇为主。前期研究显示,两者单组分使用疗效欠佳,超声介入术后2年复发率高达50%[5]。如何在现有条件下提升常用硬化剂对的治疗效果值得进一步探索。本研究对比乙醇及聚桂醇不同使用方式对OEC疗效的影响,旨在为临床更加高效使用这两款硬化剂提供参考。

　　一  、资料与方法

　　（一） 研究对象

　　1.无水乙醇+聚桂醇组(混合组):选择浙江省台州医院2017年2月至2018年6月经临床确诊为OEC,行超声介入治疗,经置管抽吸、生理盐水囊腔清洗、无水乙醇冲洗硬化及聚桂醇乙醇1∶1混合液囊内保留,并获得1年以上完整随访资料的OEC患者30例,共33枚囊肿。患者年龄24~47(37.73±6.37)岁。囊肿容积(V=1/6πd1 d2 d3,囊实性囊肿实质部分按囊液计)15~165(71.93±27.99)ml。囊肿类型[按Doubilet提出的分类标准分为四型[6]:单纯囊肿型即E1型(图1);囊内透声欠佳厚壁型即E2型(图2);囊内分隔型即E3型(图3);囊实混合型即E4型(图4)]:E1型6枚,E2型20枚,E3型4枚,E4型3枚。

　　2.单纯无水乙醇组(乙醇组):回顾分析同院区2013年6月至2015年10月经超声介入硬化治疗的OEC计28例30枚囊肿,经类似治疗步骤,但囊内保留液为无水乙醇。患者年龄25~47(36.82±6. 69)岁;囊肿容积10~170(70.97±30.25)ml。其中E1型8枚,E2型15枚,E3型3枚,E4型4枚。

　　3.单纯聚桂醇组(聚桂醇组):回顾分析同院区2015年11月至2017年1月经超声介入硬化治疗的OEC计26例28枚囊肿,经生理盐水清洗囊腔后,聚桂醇冲洗并聚桂醇囊内保留。患者年龄23~43(35.31±6.29)岁;囊肿容积15~150(70 14±25 86)ml。其中E1型6枚,E2型17枚,E3型3枚,E4型2枚。

　　本研究经医院伦理审批委员会审批(20200513)。所有患者治疗前均签署知情同意书。

　　图1 E1型,壁薄,囊内少量细光点,红色箭头显示囊内穿刺针

　　图2 E2型,壁增厚,囊内透声欠佳,红色箭头显示囊内穿刺针

　　图3 E3型,蓝色箭头显示囊内分隔,红色箭头显示囊内穿刺针

　　图4 E4型,蓝色箭头为实质部分并显示与外周组织黏连,红色箭头显示囊性部分

　　（二）设备与方法

　　应用百胜MyLab90或MyLab classC型超声仪,配套腹部及阴道腔内探头,日本八光EV导管针18G,根据囊肿大小在近针尖部导管上增加2~3个侧孔;日本八光PTC针,规格1820。无水乙醇为浙江汉诺科技生产,聚桂醇为陕西天宇生产。

　　治疗均在月经干净后3~7 d进行,术前记录囊肿大小、囊壁厚度及内部回声特征。根据囊肿位置选择经腹或经腔内穿刺,尽可能选择经腹穿刺,便于使用较粗的EV导管针。常规消毒铺巾后,经腹穿刺者以OEC中心偏卵巢侧为穿刺目标,在超声引导下一次性快速刺入EV导管针,直达对侧囊壁附近,避免反复调整动作。经腔内穿刺者由穿刺架引导刺入PTC针,针尖定位于OEC中心偏卵巢侧,刺入深度约为囊肿直径的4/5。连接三通及输液延长管后开始抽吸囊液。首次抽出的5~10 ml囊液送检,排除恶性肿瘤可能。OEC的超声介入治疗较为耗时,主要包含4个阶段:囊内液体抽尽阶段、生理盐水囊腔清洗阶段、无水乙醇或聚桂醇囊内灌注囊壁硬化阶段、囊内硬化药物保留阶段。囊肿治疗第一阶段,部分囊液黏稠者可直接将聚桂醇原液(1%)注入黏稠囊液内快速将其稀释,得以简化术前准备及操作步骤,避免使用尿激酶溶解[7]。当囊液整体松动后,即刻换成生理盐水冲洗,以免聚桂醇过早与囊壁接触而干扰组间疗效比较。第二阶段需冲洗至冲洗液清亮透明,将生理盐水冲洗液全部抽回,此时囊壁塌陷囊腔消失,部分囊壁较厚者可呈实质低回声团块状。进入第三阶段后,混合组及乙醇组需向囊腔内注入无水乙醇,注入量为囊内原液量的2/3,反复加压冲洗囊腔。初时,囊腔内可出现密集细小光点翻腾,后期光点会变粗变少,直至加压冲洗仅出现少量光点,此过程通常需耗时10 min以上,当出现此现象时,表明无水乙醇对囊壁的硬化作用已趋最大效能,此时可结束硬化冲洗。聚桂醇组第三阶段以聚桂醇作为冲洗液,根据OEC大小,使用最大量不超过40 ml,冲洗过程超声会观察到大量浮动光点,持续冲洗约5~7 min。治疗第三阶段结束后需将此前注入囊内的硬化剂全部抽回并丢弃。在第四阶段,混合组在囊内注入无水乙醇与聚桂醇1∶1混合液保留,保留量为囊内原液抽出量的1/20,总量不超过15 ml;乙醇组囊内保留无水乙醇,保留量为囊内原液抽出量的1/20,总量不超过15 ml;聚桂醇组囊内保留聚桂醇,保留量为囊内原液抽出量的1/20,总量不超过10 ml,若囊肿容积超过60 ml可将聚桂醇震荡成泡沫剂保留。保留完硬化剂后,聚桂醇组直接拔除EV针或PTC针,混合组及乙醇组取1ml利多卡因液予以封管(针)操作,边退管(针)边注药,缓慢撤除。

　　（三）不良反应评价

　　三组患者在治疗过程中整体感受良好。在治疗第三阶段,由无水乙醇冲洗囊腔时,部分患者出现刺激性疼痛等不适,按疼痛视觉模拟评分法(visual analoguescale,VAS)评估,记录患者疼痛持续时间及程度,给予相应对症处理;记录乙醇过敏反应等其他不适,给予相应对症处理。聚桂醇组及混合组的部分患者出现迟发性的发热反应,通常在术后12~24 h后出现,观察并记录,同时给予相应对症处理。

　　（四）疗效标准

　　OEC在硬化治疗后6个月及12个月随访,超声测量残存囊腔大小,确定OEC疗效。①治愈:囊肿完全消失或囊腔消失仅残留囊壁;②显效:囊腔残留<50%;③无效:囊肿囊腔残留>50%。以治愈+显效计算总有效率。

　　（五）统计学方法

　　采用SPSS 21 0统计软件分析数据。符合正态分布且方差齐的计量资料以均数±标准差表示,三组间比较分别采用F检验和LSD-t检验。计数资料以例表示,组间比较采用χ2检验。由SPSS输出的SymmetricMeasures表格中的Cramer's V系数判定分类变量的相关强度,其取值范围在0~1之间,数值越大相关性越强。当总例数<40或者出现理论频数<1时应用Fisher确切概率法。组内多种疗效中的两两比较采用Posthoc检验。以P<0.05为差异有统计学意义。组内仅两种疗效的比较采用Bonferroni校正检验,校正的检验水准α=0.05比较次数=

　　0.05/3=0.0167。

　　二 、结果

　　（一）混合组、乙醇组及聚桂醇组临床资料比较

　　三组间年龄及囊肿大小差异无统计学意义(均P>0.05),见表1。囊肿按长(d1)、宽(d2)、厚(d3)测量三个径线后计算为囊腔容积(V=1/6πd1 d2 d3)。E4型按测量最大径计算容积,其中实质部分所占的容积未予以减除(图4)。

　　表1三组间年龄及卵巢子宫内膜

　　异位囊肿OEC容积比较图片

　　（二）混合组、乙醇组及聚桂醇组囊肿类型比较

　　三组间囊肿类型组成差异无统计学意义(P>0.05),见表2。

　　(三)混合组、乙醇组及聚桂醇组疗效比较三组介入硬化术后疗效按照治愈、显效和无效分类,不同的超声介入常用硬化剂和治疗效果存在弱相关性(P<0.05)。6个月时,混合组观察到的无效枚数低于期望枚数,差异有统计学意义(调整后标准化残差绝对值>2),说明混合组治疗后不倾向于无效;聚桂醇组观察到的无效枚数高于期望枚数,差异有统计学意义(调整后标准化残差绝对值>2),说明聚桂醇组治疗后倾向于无效。12个月时,混合组观察到的无效枚数低于期望枚数,差异有统计学意义(调整后标准化残差绝对值>2),说明混合组治疗后不倾向于无效;聚桂醇组观察到的有效枚数低于期望值,差异有统计学意义(调整后标准化残差绝对值>2),说明聚桂醇组治疗后不倾向于有效。术后疗效按照总有效(治愈+显效)和无效分类,混合组有效率明显高于聚桂醇组,差异有统计学意义(P<0.0167),而混合组与乙醇组之间、乙醇组与聚桂醇组之间总有效率差异无统计学意义(P>0.0167)。见表3。

　　（四）混合组、乙醇组及聚桂醇组不良反应情况

　　在硬化治疗过程中,有无水乙醇参与的混合组及乙醇组在硬化治疗第三阶段,囊内注入无水乙醇时,部分患者出现疼痛,按VAS评估,其值处于1~3范围,且持续时间在数秒至1min左右即可逐渐自行缓解。整个治疗过程未发现文献报道的剧烈腹痛、醉酒或休克等不良反应。未使用无水乙醇的聚桂醇组则整个治疗过程无明显不适,但部分患者(17/26)在术后12~24 h出现低热,混合组有部分患者(9/30)出现类似的低热反应,服用非甾体类解热镇痛药物对症治疗后消失,原因不明。

　　三、  讨论

　　囊肿类疾病的超声介入硬化治疗是超声介入技术的经典应用[8-10],多年来经过不断优化改进,其治疗过程已趋于标准化,即经过囊液抽吸、囊腔生理盐水清洗、硬化剂囊腔冲洗和硬化剂囊内保留这4个阶段。囊肿硬化药物也是几经筛选,目前最常用的就是无水乙醇及聚桂醇。在OEC的临床治疗中,超声介入方式也逐渐被临床医师认可[11]。既往,多数学者将关注重点放在如何确保硬化剂与囊壁的充分接触及如何提高硬化剂灭活囊壁细胞的能力上,具体措施包括:改PTC针为增加了侧孔的EV导管或引流管以提高囊液的抽净率;连接三通或折闭引流管防止空气进入囊腔;增加硬化剂的用量或硬化剂在囊腔的保留时间以提升硬化效果;使用尿激酶或糜蛋白酶等溶解凝血块或稀释黏稠的囊液促进硬化剂与囊壁的接触;使用细胞毒性更强的化疗药对囊壁细胞灭活,如顺铂、平阳霉素等。以上措施或可部分提升OEC的疗效,但即便将治疗过程中的各种细节均按上述方法进行干预,在单独使用同样硬化剂的条件下OEC的治愈率[12]仍远不如肝肾囊肿,其最大的可能就在于OEC本身的性质导致了疗效的差异。

　　造成这一现象的原因可能与OEC特有的囊壁结构及囊液形成机制有关。OEC的囊壁主要由类似子宫内膜的内膜腺体、内膜间质及含铁血黄素组成,其细胞类型为柱状上皮、复层柱状上皮及立方上皮,并且OEC囊壁的渗出及反复炎性修复,导致其囊壁远比单纯性肝肾囊肿的囊壁厚实。另外,OEC内的囊液是由囊壁上皮脱落后导致的下层小毛细血管出血引起,而不是由囊壁细胞直接分泌导致的,其主要成分是陈旧血液。所以,对OEC治疗要获得高疗效的硬化药物必须要有一定的向深部渗透的能力,才可能对厚实的囊壁全层细胞进行灭活,并且对下层的小血管可以有效封闭,阻断周期性出血。然而,目前市场上单组分的硬化药物尚不具备上述两种作用,所以配伍使用某些单组分药物成为可行的方案。

　　无水乙醇是一类具有较强脂溶性的小分子硬化剂,除了传统的细胞灭活机制外[13],其较强的渗透性可能共同参与了厚壁的OEC的治疗作用。周军等[14]研究表明,与聚桂醇作用后的异位子宫内膜腺体细胞肿胀崩解不同,无水乙醇作用后的异位子宫内膜腺体结构松散不连续,这一组织学上的差异,为药物配伍使用后的增效提供了合理的解释,即由于聚桂醇的分子量远大于乙醇,在单独使用时由于渗透性不佳,仅能作用于OEC的表层细胞,但经过无水乙醇处理后的OEC囊壁细胞间产生了“缝隙”,为聚桂醇等大分子硬化剂向深部渗透提供了通路,能更好地封闭囊壁深部的小血管。本研究混合组无论是6个月还是12个月随访均显示与聚桂醇组在总有效率上差异有统计学意义,与文献报道一致。由此可见,同样的无水乙醇或聚桂醇,通过改变单组分的使用方式,配伍后使用可以提高药物的疗效。乙醇与聚桂醇配伍使用可以有两种方式:一种是先由无水乙醇冲洗囊腔,回收后再向囊腔内保留聚桂醇,这种方式由于乙醇作用囊壁的时间短,并且后续也不能保证全部回收,最后保留在囊腔里的聚桂醇可能会混合少量乙醇,而且混合比例随机,影响疗效的分析总结;另一种方式直接将乙醇与聚桂醇按一定比例预先混合予以囊内保留(本研究的混合组),可增加乙醇对囊壁渗透性的作用时间,并且比例可控,方便术后总结。然而,无水乙醇与聚桂醇应该以怎样的比例混合、保留的时间与保留的量应该是多少等问题仍然需要进一步研究。需要指出的是,目前常用的聚桂醇原液浓度为1%,是由乙醇及水稀释所得,混合无水乙醇后,并不改变聚桂醇原液的化学性质,但聚桂醇的震荡起泡性能会减弱。

　　无水乙醇作为硬化剂在使用中饱受诟病的是它的刺激性,临床常见有疼痛、醉酒样反应,严重的甚至休克。然而,本研究84例共91枚囊肿在治疗过程中,并未出现上述不良反应,可行的措施包括以下几点:第一,穿刺囊肿时要确保针具一次到位,避免反复进出囊壁的穿刺位置调整,尤其在抽吸的后期不可移动穿刺针,避免针尖划伤囊壁,如果使用EV导管针将有利于上述目标的达成;第二,囊内灌注无水乙醇冲洗硬化时,总量不得超过囊液全部抽出量的2/3,避免囊内压力过高,导致无水乙醇外渗,硬化冲洗阶段使用EV导管针有助于回收全部的无水乙醇,如需囊内保留乙醇,总量为囊液抽出量的1/20,最大量不要超过15 ml;第三、乙醇组及混合组在治疗全部结束拔除穿刺针(管)时,要用少量利多卡因封闭,避免将乙醇带出囊腔。

　　无水乙醇是一款十分经典的囊肿硬化剂,已在临床使用数十年。早期,在OEC治疗时通常使用无水乙醇。近年来,由于无水乙醇的供应及不良反应问题,临床上有逐渐被聚桂醇取代的趋势。聚桂醇最初是作为一款优秀的血管硬化剂应用于临床,其后使用范围不断扩大。然而,对于OEC这样的厚壁囊肿,聚桂醇的疗效始终无法超越甚至不如无水乙醇。本研究6个月时可见无水乙醇组治愈率较聚桂醇组略高,显示无水乙醇组起效略快,尽管差异无统计学意义;比较6个月及12个月疗效,可见聚桂醇组较乙醇组拥有更持久的囊壁硬化作用,但差异无统计学意义。可能的原因在于,无水乙醇起效快但容易被组织液稀释而失效,而聚桂醇在组织间的留存时间更长从而发挥持续的硬化作用,这与部分学者囊腔内硬化剂的保留有助于提高OEC治疗效果的观点一致[15]。乙醇在与其它上皮细胞灭活药物或硬化药物的配伍使用中显示了增效能力,可能与乙醇的渗透性优势有关[16]。

　　与文献报道的治愈率或总有效率相比,本研究病例相对偏少,原因可能为:本研究为了对比无水乙醇和聚桂醇的疗效,减少外变量干扰,后期并未追加药物辅助治疗,而已有的临床观察显示,药物辅助治疗可有效提高治愈率及降低复发率。另一可能的原因为样本组成类型中的比例不同,对于E4型而言,囊内的实质部分仅靠硬化药物在表面的冲洗仍难以将其全部灭活,E3型的内分隔也会对硬化药物的渗透造成阻碍。由此可见,即便将无水乙醇与聚桂醇配伍使用,在应对E4型及E3型OEC时仍显效能不足。能否找到更强渗透能力的硬化药物以提升OEC的疗效有待进一步研究。

　　总之,在当前条件下,改变无水乙醇及聚桂醇的单组分使用方式,将两者配伍使用并予以囊内保留,可以充分发挥无水乙醇的渗透性优势及聚桂醇的持续血管硬化优势,从而提高超声介入常用硬化剂对OEC的疗效。

　　利益冲突     所有作者均声明不存在利益冲突