《胃肠病学和肝病学杂志》　2022年3月第31卷第3期

　　聚桂醇联合组织胶治疗食管胃静脉曲张后门脉血栓形成的预测

　　洪珊,李坪,胡居龙,周玉玲,梁秀霞,马佳丽,艾正琳,魏红山

　　摘要:

　　目的:分析内镜下聚桂醇联合组织胶治疗食管胃静脉曲张预防再出血后患者门脉系统血栓形成的危险因素,建立预测模型并验证该模型的准确率。

　　方法:收集2014年1月至 2018 年 12 月就诊于北京地坛医院的 303 例肝硬化并发食管胃静脉曲张破裂出血患者,对其行内镜下聚桂醇联合组织胶治预防再出血,随访观察 1 年,分析其中 223 例患者的临床资料,包括年龄、性别、病因、生化指标、Child-Pugh 评分、静脉曲张程度、门脉血管宽度等指标。Logistic 回归分析筛选出治疗后血栓形成的独立危险因素,并建立预测模型,应用 80 例患者的临床资料验证该预测模型的准确率。

　　结果:223 例患者中 1 年内门脉血栓形成 55 例( 24. 66% ) ,Logistic 回归分析显示,左支门脉宽度(OR = 1. 414,95% CI:1. 209 ~ 1. 654,P = 0. 000) 、右支门脉宽度( OR = 1. 267,95% CI:1. 108 ~1. 447,P = 0. 000) 、食管静脉曲张程度(OR = 2. 033,95% CI:1. 284 ~ 3. 217,P = 0. 000) 是治疗后血栓形成的独立危险因素,联合 3 个危险因素建立预测模 型,得到 ROC 曲线下面积为0. 862, cut-off 值 为 - 2. 005。80 例患者行交叉验证,该预测模型的准确率为95. 0% 。

　　结论:重度食管静脉曲张、左支门脉及右支门脉的宽度增加是治疗后形成血栓的高危因素,三者拟合模型预测血栓形成率准确率可达 95. 0% ,具有一定的预测价值。

　　关键词:

　　食管胃静脉曲张;聚桂醇联合组织胶治疗;门脉血栓形成;独立危险因素;预测

　　文章编号:

　　1006-5709( 2022) 03-0299-05

　　内镜二级预防治疗肝硬化患者并发食管胃静脉曲张破裂再出血是当前国内外指南推荐的一线方案[ 1-2],包括内镜下套扎、硬化剂及组织胶治疗。尽管内镜下套扎治疗是首选方案,但仅有部分患者适于内镜下套扎治疗,因此,聚桂醇联合组织胶治疗成为不可或缺的内镜下二级预防治疗方案,但临床上缺乏对其并发症的观察研究。门静脉系统血栓形成是其主要的并发症之一,包括门静脉、脾静脉及肠系膜上静脉血栓形成,完全或部分堵塞血管[3]。严重的急性门脉系统血栓可引起肠缺血和肠坏死[4],增加肝硬化患者感染、出血、死亡的发生。慢性门脉血栓形成可导致门静脉海绵样变性[5],加重门脉高压,进一步增加食管胃底静脉曲张破裂出血的风险[6]。目前国内外对聚桂醇联合组织胶治疗预防食管胃静脉曲张再出血后形成门脉系统血栓多为案例报道[ 7-8],鲜有长期随访研究。本文旨在通过回顾性分析我院 223 例聚桂醇联合组织胶治疗预防肝硬化并发食管胃静脉曲张再出血患者的临床资料,分析治疗后并发门静脉血栓形成的危险因素,建立和评估预测模型,再通过 80 例患者的临床资料验证该模型的准确性,为患者选择更有效安全的治疗方案,减少预防再出血治疗后并发症发生提供更多的临床依据。

　　一、 资料与方法

　　1.1 研究对象

　　回顾性分析 2014 年 1 月至 2018 年12 月于我院行内镜下聚桂醇联合组织胶预防治疗食管胃静脉曲张再出血 303 例患者的临床资料,随访 1 年。其中 223 例用于预测内镜治疗后血栓形成的危险因素,并建立预测模型,80 例用于预测模型准确率的验证。纳入标准: (1) 诊断为肝硬化伴食管胃静脉曲张破裂出血患者,接受内镜下聚桂醇联合组织胶治疗预防曲张静脉再出血,资料完整。(2) 患者及家属同意行相关检查,并签署知情同意书,符合医学伦理学要求[批号:京地伦科字( 2018 ) 第 ( 021 ) -01 号] 。排除标准:( 1)术前腹部超声或 CT / MRI 检查提示门静脉、脾静脉及肠系膜上静脉已有血栓或癌栓形成。(2) 术前已行抗凝治疗。(3) 合并严重原发心肺疾病、肾脏疾病、血液系统疾病、恶性肿瘤等。(4) 治疗过程中行经颈静脉肝内门腔静脉分流术( transjugular intrahepaticportosystemic shunt, TIPS ) 、外科手术及肝移植患者。(5)失访或临床资料不完整者。

　　1.2 观察指标

　　包括性别、年龄、病因、血常规、肝功能、凝血指标、食管静脉曲张程度、胃静脉曲张分型、Child-Pugh 分级、腹部超声左支门脉宽度、右支门脉宽度、门脉主干宽度、超声门脉主干血流速度、门脉淤血指数[ CI= π×( d / 2) 2/ v; d 为血管最大截面直径,v 为血管最大截面的平均血流速度] 、1 年内组织胶总量、1年内聚桂醇总量。

　　1.3 内镜下聚桂醇联合组织胶预防治疗方案和食管胃静脉曲张的分类及分级

　　肝硬化患者出现消化道出血症状,行胃镜检查明确其出血原因为食管胃静脉曲张破裂出血。根据静脉曲张的程度行内镜下聚桂醇联合组织胶治疗食管胃底静脉曲张,按照《 肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南》[1],由 5 年以上治疗经验的专家进行规范化操作。

　　胃静脉曲张分型:采用 Sarin 标准[ 9] 分为 4 型:胃食管静脉曲张Ⅰ型 ( GOV-1) ;胃食管静脉曲张Ⅱ型( GOV-2) ;孤立性胃静脉曲张Ⅰ型( IGV-1) ;孤立性胃静脉曲张Ⅱ型( IGV-2) 。

　　食管静脉曲张程度分级:按照中华医学会发布的《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南》[1] 的具体标准分为:轻度(G1)、中度(G2)、重度(G3)。

　　1.4 门静脉系统血栓形成的诊断

　　彩色多普勒超声或 CT / MRI 检查明确门静脉系统有无血栓形成,包括门静脉左右支及主干、脾静脉及肠系膜上静脉任何一支有静脉血栓形成,并监测门脉主干血流速。

　　1.5 统计学分析采用

　　SPSS 25. 0 软件进行统计分析,计量资料以-x±s表示,采用独立样本 t 检验进行组间比较;计数资料以例数 / %表示,采用 χ2 检验进行组间比较。二元 Logistic 回归分析治疗后血栓形成的独立危险因素并建立预测模型。受试者工作特征曲线( reciever operating characteristic curve,ROC) 评价预测模型,确定 cut-off 值,交叉验证该模型的准确率。P <0. 05为差异有统计学意义。

　　二、 结果

　　2.1 临床特征及基线资料分析

　　本研究共纳入 223例患者,男 160 例,女 63 例,年龄 23 ~ 83 岁,男性年龄( 49. 04±10. 81) 岁,女性年龄( 57. 65 ± 9. 52) 岁。其中慢性乙型和 / 或丙型肝炎后肝硬化 136 例,酒精性肝硬化 42 例,自身免疫性肝硬化31例,多重因素所致( 肝炎后肝硬化+酒精性肝硬化) 12 例,原因不明肝硬化 2 例。223 例患者均有不同程度的食管静脉曲张和胃静脉曲张,经内镜下聚桂醇联合组织胶二级预防治疗后1年内发生门静脉系统血栓 55 例, 血栓形成率24.66% 。形成门静脉系统血栓与未形成血栓的两组患者比较,门脉左支和右支宽度、食管静脉曲张程度差异有统计学意义(P<0. 05) ,而性别、病因、胃静脉曲张分型、 Child-Pugh 分级、血白细胞计数 ( white blood cells,WBC ) 、血红蛋白( hemoglobin, HGB ) 、血小板( platelet, PLT )、丙氨酸氨基转移酶( alanine aminotransferase,ALT) 、天门冬氨酸氨基转移酶( aspartate aminotransferase, AST) 、胆碱酯酶( cholinesterase,CHE) 、国际标准化比值( international normalized ratio,INR) 、凝血酶原活动度( prothrombin activity,PTA) 、门静脉主干宽度、门脉主干血流速、D-二聚体、门脉淤血指数、1 年聚桂醇及组织胶的用量等比较,差异均无统计学意义(P>0. 05) (见表 1 ~ 2) 。　　

　　2.2 内镜下聚桂醇联合组织胶预防治疗与门静脉血栓形成的相关因素

　　单因素分析显示,治疗后与血栓形成的相关指标为:左支门脉宽度、右支门脉宽度、食管静脉曲张程度。多因素 Logistic 回归分析显示,左支门脉宽度、右支门脉宽度、食管静脉曲张程度均为内镜下聚桂醇联合组织胶预防治疗再出血后血栓形成的独立预测因素,左支门脉宽度和右支门脉宽度、食管静脉曲张程度均为危险因素(见表 3) 。

　　2.3 治疗后门静脉血栓形成预测模型的建立与评估

　　Logistic 回归分析拟合治疗后血栓形成的预测模型:其预测值( Y)= 0. 346×左支门脉宽度+0. 236×右支门脉宽度+0. 709×食管静脉曲张程度-8. 321。将 223例 Y 值(即预测的治疗后血栓形成率)为观察指标,建 立 ROC 曲线评价预测模型( 见图 1 ) ,所得 ROC 曲线下面积为 0. 862,标准误为 0. 039,P = 0. 000,95% CI:0. 786 ~ 0. 938, 当 cut-off 值 为 - 2. 005 时, 灵 敏 度 为89. 7% ,特异度为 71. 6% 。利用预测模型 80 例治疗后血栓形成患者进行交叉验证,算出其预测值,大于 cutoff 值( -2. 005 ) 的患者易发生治疗后门脉血栓,将预测情况与实际血栓形成情况进行比较,发现仅有 4 例发生预测错误,其准确率为 95. 0% 。

　　三、 讨论

　　门静脉血栓形成是肝硬化门脉高压最常见的并发症,在自然病程中其发生率为 0. 6% ~ 23%[10],门脉血栓形成后可进一步加重门静脉高压,增加肝硬化食管胃静脉曲张破裂出血的风险。食管胃静脉曲张破裂出血是失代偿期肝硬化最凶险的并发症之一,首次出血死亡率为 25% ~ 50%[1],若未行预防治疗 6 周出血死亡率为 10% ~ 20%[11],进行积极有效的内镜下治疗可降低约 10%的再出血率[12]。评价一种治疗方式的有效性,除了关注其成功率,还应考虑其并发症。既往文献报道内镜下硬化剂治疗可增加门脉血栓形成的风险[13],后者可加重静脉曲张再出血风险,二者相互影响形成恶性循环。因此,做好患者的术前评估,为患者提供更有效安全的预防再出血治疗方案始终是我们的临床宗旨。

　　本研究分析我院的 223 例患者临床资料,发现内镜下聚桂醇联合组织胶预防治疗食管胃静脉曲张后 1 年内有 55 例患者形成了门脉系统血栓,其发生率为 24.66%,与李雷佳等[ 14] 报道的胃底静脉曲张组织胶粘合剂注射治疗后门脉血栓的发生率相似,且高于肝硬化患者门脉血栓自然形成的发生率,说明内镜下治疗后发生门脉血栓的风险确实有增加可能,在把握内镜下预防再出血适应证时应更全面地评估患者病情[ 15]。

　　进一步分析病因、年龄、性别等一般情况资料均未发现血栓形成组与无血栓形成组之间有明显差异。这与多数研究肝硬化患者门脉高压后自然病程中形成血栓的高危因素观点一致[ 16-18]。同时二组的组间比较显示, PLT、WBC、 HGB、 ALT、 AST、 CHE、 INR、 PTA、门静脉主干宽度、门脉主干血流速、D-二聚体变化、门脉淤血指数、Child-Pugh 分级、胃静脉曲张分型、 1 年聚桂醇及组织胶的用量等指标差异均无统计学意义。部分结果与李玲等[19] 研究的肝硬化患者自然病程中形成门脉血栓的报道不一致,考虑原因为本研究为内镜治疗后门脉血栓形成的患者,与其研究对象不一致。组间比较显示,左支门脉宽度与右支门脉宽度及食管静脉曲张程度差异有统计学意义。

　　越来越多的国内外学者关注内镜下治疗后相关门脉血栓形成情况,Belletrutti 等[ 20] 首次报道有 7 例患者行胃底组织胶治疗术后发生肠系膜上静脉血栓,其发生原因不明, 通过影像学检查并未见组织胶沉积。Alessandra 等[ 21] 也报道套扎术后可随时间延长增加门脉血栓形成风险,国内盛亚娜等[ 22] 报道硬化治疗后并发 5 例门脉血栓形成。本研究通过二元 Logistic 回归分析提示上述三个因素均与门脉血栓形成呈正相关,考虑为独立危险因素。这与大多数研究的观点一致[ 23-24],肝硬化患者门脉压力增加导致门脉直径增宽,血流速度减慢,易形成血栓,并且内镜治疗后进一步促进门脉血管炎症发生,加重门脉血栓形成。食管静脉曲张是肝硬化患者门脉高压的主要表现之一,其程度与门脉的宽度呈正相关,真实反映了门脉高压的存在[ 25]越重,与我们的研究结果一致。食管静脉曲张程度,门脉压力越高,形成门脉血栓风险越大。本研究中 1 年聚桂醇和组织胶的用量与门脉血栓形成无明显相关,这与多数研究者的结论也一致[ 26-27],说明聚桂醇和组织胶的用量多少对门脉血栓的形成并无较大影响。

　　目前临床研究中鲜有预测内镜下治疗后门脉血栓形成模型,本研究根据三个独立危险因素拟合内镜预防再出血治疗后门脉血栓形成的概率,结果显示,该预测模型 的 ROC 曲 线 下 面 积 为 0. 862,当 cut-off 值 为-2. 005 时其灵敏度为 89. 7% ,特异度为 71. 6% ,具有一定的预测价值。利用 80 例患者的临床资料对该模型进行验证,其准确率为 95. 0% ,仅有 4 例发生错误,进一步证实该模型具有一定的预测价值。

　　但本研究存在一些不足,仅为单中心的回顾性研究研究,样本量小,无法避免选择偏倚和回忆偏倚。因 此,需要我们进一步扩大样本量,行前瞻性的多中心研究对该模型进行更进一步的验证,并采用多种治疗方式进行比较,为患者选择合适的预防再出血治疗方案提供了更多的临床依据。