《河北医药》2026年5月第48卷

第5期平阳霉素联合聚桂醇硬化治疗儿童淋巴管畸形的疗效研究

  李芳芳 刘召明 薛磊 刘瑞杰 杨伊帆 曹敏娜 梁霞霞项目来源:河北省医学科学研究课题计划(编号:20190856)

作者单位: 050031 石家庄市,河北省儿童医院整形外科通信作者:刘召明 E-mail:1250599684@ qq.com

  摘要:目的:探讨平阳霉素联合聚桂醇硬化治疗儿童淋巴管畸形的疗效。

  方法:选取 2021 年 9 月至 2024 年9 月确诊为淋巴管畸形并接受硬化治疗的患儿 82 例,随机分为试验组 42 例和对照组 40 例。 对照组给予平阳霉素治疗,试验组给予平阳霉素联合聚桂醇泡沫硬化治疗,比较 2 组患儿治疗 1 次、2 次、3 次后的总有效率及并发症发生率情况。  

  结果:试验组治疗 1 次、2 次、3 次后的总有效率分别为 88. 10%、92. 86%、100%,对照组分别为 65. 00%、77.50%、92.50%;试验组 3 次治疗后的总有效率均高于对照组(P<0.05),且 2 组第 3 次治疗后的总有效率均显著高于1 次治疗后(P<0.05)。 2 组治疗期间均出现不同类型并发症,包括一过性发热、胃肠道反应、局部色素沉着、皮疹、皮下硬结等,试验组总并发症发生率为 16.67%明显低于对照组的 37.50%,差异有统计学意义(P<0.05)。

  结论:平阳霉素联合聚桂醇硬化治疗能够提高儿童淋巴管畸形治疗有效率并降低并发症的发生率,是一种相对安全、有利的治疗方法。

  关键词:淋巴管畸形;硬化治疗;聚桂醇;平阳霉素;并发症

  淋巴管畸形(lymphatic   malformations,LMs)既往又称“ 淋巴管瘤”, 是一种常见的先天性脉管畸形疾病[1],其作为儿童最常见的先天性脉管畸形之一,多在 2 岁前发病,不能自行消退,随着年龄增长可明显增大,75%发生于头颈部[2]。 淋巴管畸形根据淋巴管腔的大小可分为巨囊型、微囊型和混合型[3]。 淋巴管畸形不仅影响容貌,还压迫并侵袭邻近组织结构,若发生继发感染,还可造成吞咽及呼吸等功能受损,严重危害生命安全。 目前淋巴管畸形的治疗方式包括手术切除、口服药物及硬化剂注射等[4]。 传统手术切除术后存在瘢痕增生、淋巴管漏、切口感染及邻近血管及神经受损等风险。 近年来,随着局部硬化注射精细程度及安全性的提高,经皮硬化治疗已逐渐替代传统手术治疗方法,并在低流量型脉管畸形的治疗中取得良好成效[5]。 平阳霉素毒性较低,主要作用机制是通过诱导脱氧核糖核酸( deoxyribonucleic acid,DNA) 单链或双链的断裂与降解,刺激淋巴细胞产生炎性反应,并促进胶原纤维和成纤维细胞的增殖,同时能抑制淋巴内皮细胞的生长,最终导致其出现肿胀和空泡样变性,通过抑制其发展从而达到治疗淋巴管畸形的目的[6]。 聚桂醇作为液体表面活性剂,可通过化学刺激使囊壁的成纤维细胞和胶原纤维增殖,使囊腔永久闭塞的同时,还能降低表面张力,减少淋巴液生成,最终使囊腔粘连、缩小、闭合,并被机体逐步吸收[7]。 目前,平阳霉素联合聚桂醇治疗儿童淋巴管畸形相关报道笔者所见较少,且平阳霉素因注射部位及药物剂量、浓度选择的不同,易诱发多种并发症[8]。 因此,本研究分析平阳霉素联合聚桂醇硬化治疗的安全性及有效性,报道如下。

  一、 资料与方法

  1.1 一般资料

  选取 2021 年 9 月至 2024 年 9 月我院整形外科确诊为淋巴管畸形并接受硬化治疗的患儿82 例,其中男 39 例,女 43 例;年龄 3 个月 ～ 6 岁,平均(2.78±1.98)岁,其中≤1 岁 25 例,>1 岁 57 例;先天性淋巴管畸形患儿共 8 例,出现于儿童期各阶段 74 例;病灶位置:头颈颌面部 49 例,四肢 14 例,臀部、躯干、会阴区 19 例;类型:巨囊型淋巴管畸形 54 例,混合型淋巴管畸形 17 例,微囊型淋巴管畸形 11 例。 患儿随机分为试验组 42 例和对照组 40 例,2 组患儿一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05)。 本研究通过医院医学伦理委员会的审批(编号:医研伦审第 2026003号)。 见表 1。

  1.2  纳入与排除标准

  1.2.1 纳入标准:①符合中华医学会整形外科分会血管瘤和脉管畸形诊断和治疗指南的诊断标准,结合患儿病史、症状、临床检查,加以彩超、CT、MIR 等检查确诊为淋巴管畸形;②年龄≤18 岁;③未接受其他药物治疗;④患儿及家属均自愿并签署知情同意书。

  1.2.2 排除标准:①平阳霉素、聚桂醇过敏史;②合并其他自身免疫性疾病,严重肝肾功能异常者。 ③合并其他脉管畸形复杂综合征;④同时参与其他临床试验者。

  1.3 方法

  1.3.1 术前准备:术前患儿均经超声、MRI 或 CT 明确淋巴管畸形病灶范围、内部分隔情况、与周围组织关系,排除手术禁忌证。

  1.3.2 全身麻醉:患儿均给予全身麻醉,术中持续监测患儿生命体征。

  1.3.3 药液配制:泡沫硬化剂的制备采用 Tessari 技术,参考文献[2 - 5],取 20 mL 注射器 2 支及三通 1支,1 支注射器抽取 2 mL 聚桂醇注射液(陕西天宇制药有限公司),另 1 支注射器抽取空气 4 mL,2 支注射器经三通连接后,通过快速、均匀推注混合注射器内液气,制备成泡沫硬化剂[4,8]。 平阳霉素配制方法:将注射用盐酸平阳霉素(吉林敖东药业集团延吉股份有限公司)8 mg 以 0.9%氯化钠溶液 4 mL 溶解。 平阳霉素的用量 2～8 mg,平均 4 mg;氯化钠溶液 1 ～ 4 mL,平均2.0 mL。 综合考虑患儿年龄、体重及肿物大小调整给药剂量,确保治疗效果。

  1.3.4 操作:在 B 超引导下,使用 20G 套管针对病灶部位进行精准穿刺,穿刺成功后,可成功回抽淡黄色、透明液体或暗红色陈旧性血性液体。 充分抽出囊内液体,然后在数字减影血管造影透视下依次向淋巴管畸形囊腔内缓慢注入硬化剂。 对照组单纯注射平阳霉素硬化治疗;试验组注射平阳霉素及聚桂醇泡沫硬化剂。治疗过程中保持套管针位于囊腔内,避免脱出,避免损伤周围神经组织。 治疗过程中密切观察患儿血压变化,如抽出液体量>50 mL 应分次抽液。 术毕常规压迫止血,用弹力绷带加压包扎。 患儿 1 个月复查,观察并预防并发症发生,定期复查超声,监测病变部位大小变化,评估疗效,对于存在病灶残留情况的患儿再次按上述方法治疗。 所有患儿随访 6 个月。

  1.4  疗效判断标准

  通过外观变化及治疗前后影像学检查明确治疗有效率。 (1)治愈:病灶基本消失,皮肤黏膜无隆起,回抽无囊液,影像检查未见瘤体或仅有少量残余硬化病灶,随访无复发;(2)显效:病灶体积缩小程度>75%,影像检查仍有少量囊性病灶残余,仍需继续治疗;(3) 有效:病灶体积缩小程度为 50% ～75%,外观有改善但不明显,需要进一步治疗;(4) 无效:病灶体积无变化甚至增大,外观无明显改善[4]。总有效率= (治愈+显效+有效)例数/ 总例数×100%。

  1.5 实验室检查

  检测并比较 2 组患儿的白细胞(WBC)、淋巴细胞( LYM)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)。

  1.6统计学分析

  应用 SPSS 26.0 统计软件,其中符合正态分布的计量资料以 -x±s 表示,偏态分布的计量资料采用 M ( P25 , P75 ) 表示,组间比较采用 Mann -Whitney U 检验,计数资料比较采用 χ2  检验,P<0.05为差异有统计学意义。

  二、 结果

  2.1  2组患儿疗效比较

  试验组(n = 42)治疗 1 次、2次、3 次后的总有效率分别为 88.10%、92.86%、100%,对照组总有效率分别为 65.00%、77.50%、92.50%。 第3 次治疗后的总有效率均显著高于第 1 次治疗后,差异有统计学意义(P<0.05);此外,每次治疗后,试验组患者的总有效率为 88.10%、92.86%、100%均显著高于对照组的 65.00%、77.50%、92.50%,差异有统计学意义(P<0.05)。 见表 2。

  2.2  2组患儿并发症比较

  试验组总并发症(包括一过性发热、胃肠道反应、局部色素沉着、皮疹、皮下硬结)发生率为 16. 67% ( 7 / 42) 低于对照组的 37. 50%(15 / 40),差异有统计学意义(P<0.05)。 见表 3。

  2.3 两组患者瘤体体积缩小率比较

  2 组患儿实验室检查结果比较 治疗前,2 组患儿的实验室检查结果(LYM、AST、ALT)差异无统计学意义(P>0.05),但 2 组患儿的 WBC 差异有统计学意义(P<0.05)。 治疗后,2 组患儿 LYM、AST、ALT 差异无统计学意义(P>0.05),WBC 较治疗前增高,且试验组高于对照组(P<0.05)。 见表 4。

  三、 讨论

  淋巴管畸形是淋巴管系统先天发育异常导致的良性病变,临床多表现为一种质软的囊性肿块,该病治疗方法虽与成人基本相同,但因儿童尚未发育完善,治疗方法的选择遵循儿童治疗的个体化及阶梯性原则,主要以安全性为主[9]。 研究发现,硬化治疗已成为儿童淋巴管畸形首选治疗方案,硬化剂的选择与治疗剂量常与治疗效果、并发症的发生呈正相关[10]。 硬化剂治疗是通过化学制剂损坏囊腔内皮细胞,促进淋巴管畸形周围瘢痕的形成,同时减少淋巴液的生成,从而使囊腔缩小。 目前临床常用的硬化剂包括平阳霉素、博来霉素、聚桂醇、聚多卡醇、无水乙醇、多西环素等[4],其中平阳霉素可通过抑制淋巴管内皮细胞 DNA 合成,使其萎缩、纤维化,是临床上治疗巨囊型淋巴管畸形的方法之 一,具有炎性反应相对轻,经济成本低等优势[11-12]。 聚桂醇可通过破坏细胞膜脂质双分子层,促使内皮细胞变性坏死,在治疗微囊型淋巴管畸形中发挥优势,此外,聚桂醇还具有疼痛感较轻,对机体损伤小,可行性、安全性相对较高的优势[13],然而,尽管多项单中心研究支持聚桂醇硬化治疗的优势,其结论仍存在分歧[14],聚桂醇易发生局部肿胀、疼痛等不良反应,少数患儿可出现一过性血红蛋白尿。 有研究发现,平阳霉素与聚桂醇联合使用已成为治疗复杂淋巴管畸形的核心方案, 适用于混合型及难治型淋巴管畸形[14]。 因此,本研究采用平阳霉素联合聚桂醇硬化治疗方案。 本研究发现两种药物协同作用,有效提高了淋巴管畸形治愈率与总有效率。 针对巨囊型淋巴管畸形,通过发挥聚桂醇作用机制,破坏囊壁,平阳霉素以长期抑制复发;针对微囊型淋巴管畸形,聚桂醇泡沫充分渗透,平阳霉素以发挥巩固远期效果作用[15];针对混合型淋巴管畸形,两种药物同时覆盖大囊与小囊结构,以期实现整体治疗。

  本研究结果表明,采用平阳霉素联合聚桂醇硬化治疗儿童淋巴管畸形,能显著降低治疗相关并发症的发生率。 分析原因,这可能与联合方案通过药物协同作用,在保证增强疗效的前提下,适当减少平阳霉素的用量,有效避免剂量相关的免疫及炎性反应等不良反应。 提示平阳霉素联合聚桂醇治疗不仅在疗效上具有协同优势,在治疗安全性方面也具有优越性。

  本组病例中,局部色素沉着、局部皮疹等情况的发生多数因为局部注射层次太浅或者局部泡沫张力过大引起的。 聚桂醇泡沫硬化具有侵蚀作用,导致表皮及真皮甚至皮肤全层的破坏,过大的张力减少了局部毛细血管的供血,影响了局部血供。 针对以上并发症的发生,应该注意减少局部泡沫硬化剂的注射,注射之后触摸局部肿胀程度,如果触之质硬,可以回抽出一部分泡沫硬化剂,以触之局部松软为宜,这点对于浅表的淋巴管畸形应尤为注意。 对于形成破溃或者水泡的病灶,应积极对症换药,先促进伤口愈合,同时应用多磺酸黏多糖乳膏等药物改善局部肿胀。

  治疗后难以消退硬结多与淋巴管畸形囊腔较多相关。 纤维化后的囊腔聚集成硬结。 本研究入组患儿多为大囊型淋巴管畸形及混合型淋巴管畸形,其中后者更容易形成局部硬结难于消退的情况。 局部脂肪纤维结缔组织如果可以接受,不影响功能及美观,可暂不干预,美观影响较大的患儿可以通过整形手术对其进行改善。 对微囊型淋巴管畸形的治疗,常局部先行硬化治疗,缩小病变范围,进而提高后期手术、激光等治疗成功率。

  因平阳霉素累积用药剂量,且机体代谢所需时间较长,根据药品说明书使用剂量应<70 mg,因此,硬化治疗时受剂量及时间间隔限制,往往难以达到令人满意的效果。 因此,本研究通过联合平阳霉素及聚多卡醇,硬化治疗儿童淋巴管畸形,发挥了平阳霉素及聚多卡醇泡沫硬化剂各自优势,未发生肺纤维化等严重并发症。 术中术后观察到与平阳霉素相关并发症包括发热、恶心、食欲不振等症状,均可在术后 2 d 内消失。

  本研究结果建议,将平阳霉素联合聚桂醇治疗方案并发症防线前置,在治疗的整体环节中实施针对性预防:(1) 术前精准评估与规划:术前采用超声联合MRI 进行精确评估。 (2)术中影像引导与精准操作:确保穿刺针始终位于囊腔内,最大限度避免了药物误入血管或正常组织。 注射后,超声可实时观察泡沫硬化剂的弥散情况,避免复发和减少药物无效扩散。 注射时,先注入平阳霉素,再注入聚桂醇泡沫,利用泡沫的张力推动平阳霉素在囊腔内均匀分布,既增强了协同效应,又可能因药物渗透更充分而降低了各自所需剂量。 注射聚桂醇泡沫时,通过超声监测和术者触觉,严格控制囊内张力。 (3)术后严密监测:术后 24～48 h内重点监测生命体征、穿刺点情况、皮肤颜色、小便颜色(筛查血红蛋白尿)及呼吸状态。

  综上所述，平阳霉素联合聚桂醇泡沫硬化治疗儿童淋巴管畸形具有较好的临床安全性及有效性，有效提高患儿治愈率，降低并发症发生率，安全性较高，同时过敏反应低、毒性作用小，具有较好的应用前景。