《医学综述》2019年12月第25卷第23期

　　门脉高压食管胃静脉曲张出血的治疗进展

　　郭键漪,帅张丽,谢宇欣,石国庆

　　摘要:

　　肝硬化食管胃底静脉曲张(EGVB)是肝硬化的主要并发症之一,致死率高,也存在二次出血的风险。目前EGVB 的治疗方式较多,但是尚未达成统一标准。非选择性β受体阻滞剂可以降低曲张静脉的出血率,但不能 消除已经曲张的静脉。生长抑素可以减少内脏血流同时保护黏膜和促进止血。精氨酸加压素可通过减少胃食管血流达到止血目的,但可能出现内脏缺血。目前内镜下食管静脉曲张套扎、内镜食管静脉曲张硬化等是治疗肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血的首选方案。介入手术中经球囊闭塞下逆行静脉栓塞术(BRTO)主要用于有胃肾分流的静脉曲张患者,而经皮经肝胃冠状静脉栓塞术目前主要作为失去BRTO手术机会患者的补充治疗。手术治疗多用于内镜及介入治疗难以控制的肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血。

　　关键词:

　　肝硬化;食管胃静脉曲张出血;药物治疗;内镜下治疗;介入治疗;手术治疗

　　慢性肝病晚期通常会发展为失代偿性肝硬化,主要表现为肝功能衰竭和门脉高压力增高,门静脉系统压力≥12 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)是形成食管胃底静脉曲张的基础[1-2],而食管胃静脉曲张出血(esophageal and gastric variceal bleeding,EGVB)是肝硬化的主要并发症和致死因素。肝硬化EGVB的特点为发病突然、病情凶险、出血迅速、止血困难、病死率高、再出血风险大[3],死亡率高达10%~30%[4]。目前主要采用药物[包括非选择性β受体阻滞剂(non-selective beta blockers,NSBB)、生长抑素等]、内镜下(内镜下套扎治疗、食管曲张静脉硬化剂注射等)、介入及外科手术等方法治疗和预防肝硬化EGVB。随着医疗技术的发展,各种治疗方法不断推陈出新,有效提高了肝硬化EGVB的止血率和患者的生存率,改善了患者的生活质量。但肝硬化EGVB仍有较高的再出血风险,且发生再出血后患者的死亡率会再次升高。目前在治疗方式的选择上各个国家和地区有较大区别,无相对统一标准。现针对EGVB的治疗方法及研究进展进行综述,以期为临床提供一些治疗思路。

　　药物治疗

　　1.1 NSBB

　　临床上常用的NSBB为普萘洛尔,其通过竞争β受体抑制内脏血管的舒张,减少心排血量和门静脉血流,通过降低门静脉压力,减少曲张静脉的出血率。研究表明,NSBB不能逆转已经曲张的静脉[5],但可以预防正常静脉发展为曲张静脉[6],并降低曲张静脉的出血率[7]。近年来,卡维地洛用也于EGVB的治疗和预防。卡维地洛是一种非心脏选择性血管舒张β受体阻滞剂,同时也有一定的抗α1肾上腺素能作用。Hobolth等[8]研究发现,卡维地洛控制门脉高压的疗效与普萘洛尔类似。NSBB需要长期服用,停药后其降低出血率的效果迅速消失。应针对NSBB相关不良反应(如心动过缓、哮喘、心力衰竭、疲劳、失眠及性功能障碍等)给予相应治疗,此外合并哮喘、心力衰竭等的患者禁用此类药物。

　　1.2 生长抑素

　　常用的生长抑素包括天然提取的生长抑素和人工合成的生长抑素(如奥曲肽),其主要作用于内脏血管平滑肌,同时减少体内具有舒血管作用的胃肠道多肽(如胰高血糖素等)的分泌,减少内脏血流量,从而降低门脉高压患者肝脏的血流量及门静脉压力;还可以通过抑制胃泌素、胃酸以及胃蛋白酶的分泌,增加黏液分泌和食管下括约肌的张力,减少胃液反流,保护黏膜;生长抑素还可通过促进血小板的凝集和血块收缩止血[9]。生长抑素在控制静脉曲张出血方面的作用效果与精氨酸加压素(arginine vasopressin,AVP)相似,但无器官缺血等不良反应,安全性高于AVP,但生长抑素的治疗效果并不优于特利加压素,且两者合用无增益效应[10]。

　　1.3 AVP

　　AVP又称血管升压素,是由神经垂体分泌的一种九肽氨基酸,具有强大的缩血管作用,主要通过V1、V2、V3受体发挥调节作用。V1受体主要分布在内脏、肾以及冠状动脉等全身血管平滑肌,该受体激活后细胞内Ca2+水平升高,产生缩血管效应[10];V2受体主要分布在肾集合小管,激活后产生抗利尿效应;V3受体主要分布在腺垂体,激活后增加促肾上腺皮质激素的释放[11]。AVP为人体激素,可同时作用于V1、V2和V3受体。特利加压素是特异性V1受体激动剂,其主要作用是激活V1受体,通过降低内脏血流量和心排血量,减少门静脉血流,从而降低门静脉压和曲张静脉压力,减少胃食管出血[12]。AVP也可导致全身血管严重收缩,使外周循环阻力增加,心排血量降低、心率减缓、冠状动脉血流减少,可诱发或导致心肌缺血、心肌梗死、心律失常、肠系膜缺血、肢体缺血以及脑血管意外,既往研究发现,32%~64%经AVP治疗上消化道出血患者可出现不良反应[13-14]。

　　内镜下治疗

　　目前临床上针对肝硬化后EGVB治疗的研究发展较快,特别是近年来内镜技术的快速发展,内镜下食管静脉曲张套扎(endoscopicvaricealligation,EVL)、内镜下食管静脉曲张硬化(endoscopic injection sclero-therapy,EIS)、胃底静脉曲张组织胶注射以及内镜下食管胃静脉曲张精准断流术(endoscopic selectivevarices devascularization,ESVD)等因安全性高、有效性好,使内镜治疗成为肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血的首选治疗方案[15-16]。

　　2.1 EVL

　　EVL是指在胃镜下使用弹性胶圈对曲张静脉的根部进行结扎,阻断曲张血管的血流并使其坏死,从而控制出血和预防再次出血的方法。目前临床将其作为控制和预防食管静脉曲张破裂出血的首选方法[17]。通常在第1次套扎结束后,等待12~14 d再进行第2次套扎,并重复多次,直至曲张静脉消失或基本消失。EVL也存在一些并发症,如术后胸骨后疼痛、进食困难、溃疡、慢性食管狭窄,甚至出现完全性食管阻塞[18-19],因此治疗后需多次复查胃镜,以早期发现并控制并发症。国内一般在首次治疗后的1个月复查第1次胃镜,然后每隔3个月进行第2次和第3次复查,之后定期随访。在预防再出血方面,EVL与NSBB无太大差异,两者联合使用预防EGVB的效果大于单独使用[20]。

　　2.2 EIS

　　该方法是通过胃镜向曲张的血管管腔注入硬化剂如聚桂醇、5%鱼肝油酸钠等,使曲张的静脉出现化学性炎症、内膜粘连、血栓形成和闭塞,同时也可进行血管旁注射,使血管周围组织产生凝固坏死和纤维化,以达到止血的目的[21]。EIS术后可出现胸骨后疼痛、食管溃疡、穿孔、发热等不良反应。Dai等[22]的荟萃分析指出,采用EVL治疗食管静脉曲张的总再出血率为21.7%,死亡率为22.8%;而使用EIS的再出血率为33.1%,死亡率为24.6%;两组方法的并发症发生率类似,但EVL术后的再出血率、并发症率较EIS少,曲张静脉的治疗效果更佳。故临床上多采用EVL治疗食管静脉曲张。

　　2.3 内镜下组织粘合剂注射治疗

　　该方法是目前临床上针对胃底静脉曲张破裂出血的首选治疗方案,通过胃镜向曲张的静脉内注射组织胶,其与血液接触后形成聚合物阻断血流,使曲张静脉消失,从而达到止血的目的。但组织胶引起局部炎症及血管纤维化的作用较弱,治疗后静脉可再次形成新的侧支循环,且组织胶不能被人体吸收,约2周后排出胃腔[23],此时可引起再出血。黏合剂通常采用碘化油(或高渗糖或聚桂醇)+组织黏合剂+碘化油(或高渗糖或聚桂醇)的“三明治夹心法”[24]。研究表明,虽然EVL是食管胃底静脉曲张的首选内镜治疗方法,但在胃底静脉曲张破裂出血时,组织黏合剂联合EIS的止血率高于EVL,且再出血率、死亡率低于EVL,治疗效果更好[25-26]。

　　2.4 ESVD

　　该方法由李坪教授首创,主要针对的是食管-胃连通型静脉曲张,即曲张静脉血流方向为胃流向食管[27]。ESVD是胃镜下用穿刺针在黏膜内针对曲张静脉的源头,由远及近在曲张静脉内联合注射硬化剂和组织胶进行局部血管栓塞,达到闭塞血管及阻断血流的目的,以起到预防及治疗出血的作用[28]。曹传坤等[29-30]的研究发现,由于ESVD术前能精准寻找犯罪血管,其显效率(67.8%)、有效率(30.0%)、改善率(97.8%)均较传统内镜治疗高,术后2周和3个月的出血率均低于传统内镜治疗方式。目前关于ESVD的文献报道仍较少,因此需要更大规模和更深入的研究以确定其疗效和不良反应。

　　介入治疗

　　3.1 经颈静脉肝内门体分流术(transjugular intra-hepatic portosystemic shunt,TIPS)

　　TIPS是临床上治疗肝硬化食管胃底静脉曲张的有效方法之一[31],通常用于内镜及药物难以控制的肝功能Child-PughA~B级的肝硬化食管胃底静脉曲张患者,其是在肝内门静脉属支与肝静脉之间置入聚四氟乙烯覆盖支架,建立肝内门体分流,降低门静脉压力,从而达到减轻或消除曲张静脉的目的。黄向上等[32]对42例行TIPS术EGVB患者的研究发现,TIPS能明显清除曲张静脉,清除率达93.86%。García-Pagán等[33]对63例肝硬化和急性静脉曲张出血患者的研究显示,TIPS术后再出血率为3%,1年死亡率为14%。TIPS术后有较高的肝性脑病发生率,约为11.7%,术后常规使用质子泵抑制剂可明显提高TIPS术后肝性脑病的发生率,达30.4%[34]。TIPS治疗EGVB有较好的曲张静脉清除效果,但手术损伤较大,术后易发生肝性脑病等严重并发症。TIPS作为EGVB的首选治疗和二级预防还需进一步讨论。

　　3.2 经球囊闭塞下逆行静脉栓塞术(balloon-occluded retrograde transvenous obliteration,BRTO)

　　BRTO是经股静脉或颈静脉穿刺,在患者胃肾分流道中置入球囊导管,然后扩张球囊,堵塞曲张源头的门静脉分支血流,再注入栓塞剂,从而完全切断曲张的胃底静脉。该治疗可用于肝性脑病同时存在自发性分流道的胃底静脉曲张患者,目前主要应用于内镜治疗失败或有TIPS禁忌证的顽固性胃底食管静脉曲张患者。Sonomura等[35]对17例胃底静脉曲张患者行BRTO,术后16例患者的胃静脉曲张消失,1例患者血栓形成不完全,静脉曲张减少。BRTO主要用于有胃肾分流的静脉曲张患者,如患者存在胃肾分流,运用该术式效果明显,且并发症少[36]。临床上将BRTO与胃镜联合应用的案例较少,可作为一个新的研究方向。

　　3.3 经皮经肝胃冠状静脉栓塞术(percutaneous transhepatic variceal embolization,PTVE)

　　PTVE是在超声引导下,经皮肝脏穿刺进入门静脉分支,置入导管、导丝后注入造影剂,通过造影了解门静脉的走行和分布,再经导管放入弹簧圈或注入组织胶,将胃冠状静脉完全栓塞,从而阻断根部血流,食管胃底静脉曲张出血自然就会停止。PTVE临床应用较少,止血后再出血率根据手术栓塞材料不同变化较大[37]。羊丹等[38]通过比较TIPS和PTVE发现,TIPS相较于PTVE治疗肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血更加安全,再出血率低,食管胃底静脉曲张消失速度快,对肝功能影响较小,因此PTVE通常不作为首选治疗方案。在日本等国家,PTVE多作为无胃肾分流失去BRTO治疗机会的患者的补充治疗。

　　外科手术治疗

　　近年来随着内镜、介入、药物等治疗手段的快速发展,传统手术方式因创伤大,适用范围小,已不再作为肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血的首要治疗方案,尤其是对于Child-Pugh评分为B~C级的患者,手术打击大,并发症多,预后差。现在手术治疗多用于内镜及介入治疗难以控制的肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血。肝硬化晚期患者常合并脾大、脾功能亢进,也可予以手术治疗。

　　4.1 预防性门静脉吻合术

　　预防性门静脉吻合术是早期针对肝硬化食管静脉曲张患者的预防性手术,用于降低患者曲张静脉破裂的出血率,但其可能增加患者肝性脑病的发生率及死亡率,现已不作为一线治疗手段。

　　4.2 贲门周围血管离断术

　　通过外科手术切除脾脏,并沿着胃大弯和胃小弯向贲门上方6~8 cm处逐步游离结扎血管,其主要用于Child-Pugh分级为A~B级的食管胃底静脉曲张破裂出血,且无明显黄疸、腹水的患者。贲门周围血管离断术有较好的止血效果,且不影响入肝血流,对患者肝功能影响较小,但术后再出血率较高,达6%~30%,主要是结扎不彻底、未结扎血管压力升高而导致再次出血,可联合食管下段吻合术以降低出血率[39]。

　　4.3 自体脾移植及食管横断吻术

　　结合传统的食管横断吻合术+自体脾脏移植术,在结扎脾动静脉时保留近脾蒂处一支胃短动静脉或脾血管为移植脾提供血流,切除大部分脾脏,在脾蒂处保留约5 cm×3 cm×1 cm大小的脾脏组织,周围用钛夹标记后,切开左肾上方的后腹膜,将其游离形成盲袋,将移植脾放入,妥善固定。术后移植脾与周围组织形成新的侧支循环,因此门静脉主干管腔横截面、血流量、血流速度等血流动力学指标均低于传统脾切除+食管横断吻合术,且脾脏能恢复原有免疫功能[40]。

　　结语

　　目前对于肝硬化食管胃底静脉曲张破裂出血,临床上多采用药物治疗联合内镜治疗的方式,其可以作为一级预防与二级预防措施,预防首次出血及减少再出血的发生。针对难以控制的出血,还需要介入及外科手术干预,针对肝硬化早期患者也可通过行TIPS等治疗获得更低的再出血率。同时内镜联合介入及外科治疗的报道较少,是否可以作为新的组合治疗方式还有待进一步探索。总的来说,系统、序贯的内镜下治疗以及定期复查与随访是保证肝硬化EGVB患者长期生存的关键。