肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张内镜下硬化治疗专家共识(2022,长沙)
令狐恩强 刘德良
100710 北京,中华医学会消化内镜学分会食管胃静脉曲张内镜诊断与治疗学组
摘要:
肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张破裂出血(EGVB)是临床常见的危急重症，内镜下硬化治疗在食管胃静脉曲张(GOV)的治疗中起着重要作用，目前国内外尚无其规范化治疗的相关共识。2022年，中华医学会消化内镜学分会食管胃静脉曲张内镜诊断与治疗学组组织全国相关领域权威专家讨论，提出了肝硬化门静脉高压GOV内镜下硬化治疗专家共识，以期规范该技术在GOV中的应用。本共识共分为GOV分型、肝硬化GOV诊断等12个部分，共17条陈述。
关键词:
肝硬化;门静脉高压;食管胃静脉曲张;内镜下硬化治疗;共识
门静脉高压症(portal hypertension, PH)是指各种原因所致的门静脉系统压力升高所引起的一组临床综合征,最常见的病因为各种原因所致的肝硬化[1-2]。PH的基本病理生理特征为门静脉系统血流受阻和/或血流量增加,门静脉及其属支内静力压升高并伴侧支循环形成,可引起腹水、食管胃静脉曲张(gastrosophageal varices, GOV)及食管胃静脉曲张破裂出血(esophagogastric variceal bleeding, EGVB)、肝性脑病等,其中EGVB是常见的消化系统急症之一,病死率较高。肝静脉压力梯度(hepatic venous pressure gradient, HVPG)可较好地反应门静脉压力,其正常值为3~5 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),当HVPG>5 mmHg即存在门静脉高压,HVPG≥10 mmHg为临床显著性门静脉高压(clinically significant portal hypertension,CSPH)[2-3]。一般认为,HVPG高于12 mmHg容易发生EGVB,而HVPG≥ 20 mmHg是PH患者预后不良的有效预测因子[2]。有条件的单位可行HVPG检测,但HVPG的检测是通过经皮穿刺插管,置入带有球囊导管的方式进行,为侵入性操作。对于能明确门静脉高压相关的研究终点或肝硬化结局者,不建议以单纯了解HVPG为目的行该有创检测。
为规范肝硬化门静脉高压EGVB的一、二级预防和治疗,国内外制定了多个相关指南和共识[4-11],其中也提到了内镜下硬化治疗(endoscopic injection sclerotherapy,EIS)的适应证、禁忌证等,但描述相对简单,而EIS的规范化操作(如器械、药物剂量、序贯治疗方法、随访策略等)、围手术期管理等方面尚无明确界定,因此制定肝硬化门静脉高压GOV内镜下硬化治疗专家共识迫在眉睫。由此,中华医学会消化内镜学分会食管胃静脉曲张内镜诊断与治疗学组组织国内从事肝硬化门静脉高压GOV内镜及介入诊疗的专家,基于最新的循证医学证据,国内外近期发布的GOV诊治指南、共识[4-13]和已经发表的研究证据,从开始的问卷调查到现场专家反复讨论,最终形成了本共识。
本共识旨在帮助临床医师在肝硬化门静脉高压GOV诊疗过程中选择EIS时能够作出合理决策,但不是强制标准,也不可能解决EIS治疗肝硬化门静脉高压GOV的全部临床问题。因此,临床医师在面对某一患者时,应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情及其意愿的基础上,根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源,制定全面合理的诊疗方案。
本共识的具体制定采用国际通行的Delphi方法,严格按照成立共识起草小组、系统文献检索、共识意见初稿制定、专家委员会多轮讨论修改、投票等流程,直至达成最终共识。按照推荐分级的评估、制定与评价系统(GRADE),将临床证据质量等级分为高、中、低和极低4个等级。投票意见按对共识同意程度分5级:(1)完全同意;(2)部分同意;(3)视情况而定;(4)部分反对;(5)完全反对。表决意见(1)+(2)超过70%即达成共识。
一、食管胃静脉曲张分型
关于GOV分型,有几种,目前 LDRf 分型使用人数最多,本共识推荐使用 LDRf 分型[5-6]。该分型方法覆盖全消化道静脉曲张,识记与书写简单,同时集记录、分类、治疗方法与治疗时机为一体。LDRf分型通过曲张静脉位置(location,L)、曲张静脉直径(diameter,D)以及危险因素(risk factor,Rf)三个要素进行描述记录,其表示方法为:LXx D0.3-5 Rf0,1,2。
LXx:表示静脉曲张的位置。第一个X为脏器英文名称的首字母,第二个x是曲张静脉位于该器官的哪一段。以食管静脉曲张为例,仅有食管静脉曲张记作Le;Les表示静脉曲张位于食管上段(superior);Lem表示静脉曲张位于食管中段(middle);Lei表示静脉曲张位于食管下段(inferior);Lesmi表示食管全程均可见静脉曲张。若曲张静脉为多段,则使用相应部位代号联合表示。如食管静脉曲张合并胃静脉曲张时,食管静脉曲张与胃静脉曲张完全相通,记做Le,g;食管静脉曲张与胃静脉曲张各自独立,记作Le,Lg;Le,g,Lg则表示部分胃静脉曲张与食管静脉曲张完全相通,同时还存在胃孤立静脉曲张。
D0.3-5:表示所观察到曲张静脉最大直径,按D+直径数字方法表示,数字节点以内镜下治疗方式选择为依据,如D0.3,D1,D1.5,D2.0,D3.0等。
Rf0,1,2:表示所观察到的曲张静脉出血的风险指数。Rf0:红色征(red color,RC)阴性,未见糜烂、血栓及活动性出血;Rf1:RC阳性或HVPG>12mmHg,有近期出血的征象,需要择期进行内镜下治疗;Rf2:可见糜烂、血栓、活动性出血,或内镜下可见新鲜血液,并能排除非静脉曲张出血因素,需要及时进行内镜下治疗。
GOV也可按静脉曲张形态、是否有红色征及出血危险程度简分为轻、中、重3度。轻度(G1):GOV呈直线形或略有迂曲,无红色征;中度(G2):GOV呈直线形或略有迂曲,有红色征或GOV呈蛇形迂曲隆起但无红色征;重度(G3):GOV呈蛇形迂曲隆起且有红色征或GOV呈串珠状、结节状或瘤状(不论是否有红色征)[4-5]。
二、肝硬化GOV的诊断
食管胃十二指肠镜(esophagogastroduodenaoscopy, EGD,简称胃镜)是诊断GOV的可靠方法。胃镜直视下可清晰显示曲张静脉的位置、数量、大小、有无破裂出血危险因素(红色征、血栓头等)、是否存在活动性出血(渗血或喷血)以及是否同时存在消化道其他病变[14-15]。胶囊内镜用于静脉曲张诊断的临床研究主要局限于食管静脉曲张(esophageal varices, EV),一项包含了17项研究的Meta分析结果显示,胶囊内镜诊断EV的敏感性和特异性分别为83%和85%,仅2例患者发生胶囊滞留,为食管狭窄嵌顿[16]。相比于胃镜,胶囊内镜检查耐受性好,但其在评估静脉曲张的存在、位置、大小和红色征等方面不理想,在判断EV是否需要一级预防方面价值有限[17]。因此,胶囊内镜主要用于有胃镜检查禁忌证或不愿意行胃镜检查,而需筛查EV的患者[18-19]。超声内镜(endoscopic ultrasound,EUS)可在胃镜检查的基础上提供更多细节信息,如胃食管黏膜下结构、门静脉及其属支改变、有无门体分流道、壁内或壁外静脉曲张情况等,尤其当静脉曲张与黏膜下肿瘤鉴别困难、病因为左侧门脉高压时具有较高诊断价值,可提高病程早期的诊断率[20-21]。
腹部超声、肝脏超声弹性成像、CT、MRI等影像学检查有助于筛查门静脉高压症GOV及其严重程度、判断门静脉高压的病因、有无伴发肝癌等。CT门静脉血管成像(CT portography,CTP)和磁共振血管成像可清晰显示门静脉主干及其分支与侧支循环,有无门体分流道及其大小、类型,有无门静脉及其属支血栓等,与胃镜检查在GOV诊断方面具有一致性,有助于指导静脉曲张治疗方式的选择[22-29]。一些非侵入性的指标如血小板计数脾直径比值[30-31],对静脉曲张的预测及风险评估价值还需进一步确认。因门静脉高压症原因多种多样,不同原因所致静脉曲张治疗亦有所差异,如脾静脉血栓所致非肝硬化性门静脉高压GV可通过脾切除术获得缓解[32],临床上应结合相关化验及影像学检查结果,尽量寻找静脉曲张的病因,并针对病因进行治疗及静脉曲张治疗,有条件的单位可通过多学科会诊讨论选择最佳治疗方式[7]。
三、硬化治疗食管胃静脉曲张的原理
硬化剂于1939年由Crafoord等[33]首次报道用于治疗EV,当时使用的硬化剂为奎宁,1940年Moersch等[34]将硬化剂改为2.5%鱼肝油酸钠,并取得了满意的临床疗效。EIS于20世纪70年代广泛用于EV的治疗[35]。我国于20世纪80年代开始使用EIS治疗EV,通过大量病例积累了宝贵的经验[36]。曾经使用的硬化剂包括:5%鱼肝油酸钠、无水酒精、十四烷基硫酸钠、乙醇胺油酸酯[37],目前最常用的为聚桂醇和乙氧硬化醇,二者化学性质相同,我国最常用的为国产聚桂醇。聚桂醇及乙氧硬化醇治疗静脉曲张的机制为硬化剂注射至曲张静脉内,可损伤血管内皮,使曲张静脉发生无菌性化学性炎症,继而形成血栓、纤维化,最终使管腔闭塞消失。研究发现聚桂醇与鱼肝油酸钠治疗EV的效果相当,但其并发症发生率低更低[38-41]。
推荐意见1: 肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张内镜下硬化治疗时,推荐选择聚桂醇。 证据质量:中等质量共识水平:95.45%
四、硬化治疗食管胃静脉曲张的适应证与禁忌证
结合国内外最新指南及研究结果,本共识推荐EIS治疗GOV的适应证如下:(1)急性食管静脉曲张出血(sophageal varices bleeding,EVB);(2)EVB的二级预防;(3)作为GV组织胶治疗的预充剂。对于以下不适合内镜下套扎(endoscopic variceal ligation,EVL)治疗的EV患者,可考虑应用EIS[42]:(1)EV直径2 cm;(2)乳胶过敏患者;(3)曾接受EVL、EIS治疗,食管壁纤维化或疤痕化,曲张静脉无法吸入套扎器内;(4)EV伴食管狭窄扭曲,EVL难以操作者。禁忌证如下:(1)有上消化道内镜检查禁忌;(2)患方未签署知情同意书;(3)难以纠正的弥漫性血管内凝血或多器官功能衰竭;(4)对硬化剂成分过敏。相对禁忌证:(1)未控制的肝性脑病或失血性休克;(2)严重肝、肾功能损害或大量腹水患者。
五、硬化治疗食管胃静脉曲张操作方法
虽然肝硬化门静脉高压GOV患者麻醉风险较普通人高[43],但普通胃镜检查患者反应大,可能诱发出血(静脉曲张破裂、贲门黏膜撕裂等),加上越来越多患者对无痛诊疗的需求,无痛化已成为一个趋势。随着内镜治疗技术、麻醉技术、危重症监护医学的进步,在ICU及麻醉科的支持下,对难以控制的失血性休克或肝性脑病患者,在征得家属充分理解和知情的基础上,在全身麻醉气管插管下仍可采取内镜治疗[44-45]。结合我国《肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血的防治指南》[6],本共识建议,有条件的单位,如患者有无痛诊疗要求,活动性EGVB患者可在全身麻醉气管插管条件下行EIS,非活动性出血患者可选择镇静或静脉麻醉下进行治疗。
EIS治疗时建议使用工作通道为2.8 mm或3.2 mm、带附送水功能的胃镜,选择透明内镜注射针。一般采用无辅助内镜下注射,亦可选择透明帽或球囊辅助内镜下注射。研究显示,辅助条件下可减少硬化剂注射点数及注射量,进而可能减少相关并发症或减弱其严重程度[46-49]。EIS推荐曲张静脉内注射,亦可联合血管旁注射[50],回抽见血或美兰示踪可作为EIS曲张静脉内注射 的一个重要标志。关于注射位点的选择,EV强调在食管下括约肌范围内进行注射,EV急性出血、存在溃疡或血栓头时在出血点、溃疡或血栓头的肛侧血管内注射。初次治疗时以单支血管10 mL为宜,每次注射1~4点,单次总量一般不超过40 mL,复治或联合治疗时依照残留血管的直径与长短决定注射剂量。注射针平面与血管的夹角选择30~45度最佳,但可以根据血管形态及操作的具体情况选择进针点,保证注射针先端在血管内,刺入不宜过深,一旦注射完毕直接退出。EV第1次EIS治疗后,间隔2~4周左右行第2次EIS,直至静脉曲张消失或基本消失。EUS能够清晰地显示食管旁静脉和交通静脉,不仅可以预测EV的发展[51],而且可以引导EIS治疗(EUS-EIS)。与常规EIS相比,EUS-EIS可降低EV复发率[52]。同时,EUS-EIS可用于EVL套扎术后残留曲张静脉及交通支的治疗[53]。但EUS-EIS治疗费用较高,对操作者内镜操作水平要求高,且单纯EIS对食管旁静脉及交通静脉亦有一定治疗作用,因此不推荐常规使用EUS-EIS。推荐意见2: 肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张行内镜下硬化治疗时,如非急性出血期,可考虑镇静或静脉麻醉下进行;急性出血期,如患者有无痛诊疗要求,可考虑全身麻醉气管插管下进行。
证据质量:中等质量共识水平:86.36%
推荐意见3: 硬化治疗食管胃静脉曲张推荐静脉内注射,首次治疗单支不超过10 mL,一次总量不超过40 mL,序贯治疗直至静脉曲张消失或基本消失。
证据质量:中等质量 共识水平:95.45%
六、硬化剂在食管静脉曲张中的临床应用
1.一级预防: 约50%的肝硬化患者初诊时即存在GOV,尤以EV常见,且EV的发生率随肝脏疾病严重程度增加而增高(Child-Pugh A 43%、Child-Pugh B 71%、Child-Pugh C 76%)[54]。直径<5mm的EV以每年10%的速度进展为较大直径的EV,EV年出血率为5%~15%,EVB 6周内死亡率高达20%[55-57]。因此EVB的防治非常重要。一级预防的目的是防止曲张静脉形成和进展,预防中-重度曲张静脉破裂出血,防止并发症发生,提高生存率。目前国内外指南均推荐使用非选择性β受体阻滞剂(non-selective β-blockers,NSBB)或EVL作为EVB的一级预防措施[4-11]。一些早期的研究结果显示,EIS用于EV一级预防有效[58-59],而另一些研究发现EIS并不能减少EV首次出血率[60],甚至增加其死亡率[61]。最新的一项Meta分析结果显示,EIS用于EV一级预防的效果优于无干预组,并发症发生率高于NSBB[62]。因此,目前尚无足够证据支持EIS用于EV的一级预防,然而对于存在出血高危风险但EVL不适用时(如LeD≥2.0 Rf型静脉曲张或乳胶过敏者),可考虑使用EIS作为一级预防措施。
2.控制急性出血: 由于EIS操作难度较EVL大,副作用较EVL高,目前国外指南均推荐EVL作为急性EVB的首选治疗措施 [8-11]。我国指南推荐EIS可作为急性EVB的内镜下治疗措施,尤其适用于不适合EVL治疗的患者[6]。Meta分析显示EIS急诊止血率为95%(76%~100%),与EVL无明显差异[63],而EVL具有更高的静脉曲张根除率,更低的再出血率和并发症发生率[64]。最新的一项Meta分析显示,与单纯药物治疗相比,EIS可降低急性EVB患者的病死率,然而其并发症发生率显著高于药物治疗及EVL,EIS联合药物治疗优于单纯EIS治疗[65]。我国一项回顾性队列研究结果显示,EIS与EVL治疗急性EVB患者的术后5 d再出血率、住院死亡率和ICU入住率差异无统计学意义[66]。因此,本共识推荐EIS可作为急性EVB的治疗措施,尤其是不适合EVL的患者,临床医师可根据自己经验、患者及医院情况等综合选择治疗方式。
3.二级预防: 急性EVB停止后,如未进行二级预防,1~2年内的再出血率高达60%,病死率达33%[6]。二级预防的目的是根除EV,减少再出血率及死亡率。既往有EVB史或急性EGV出血后5 d开始二级预防,更早开始二级预防患者是否获益尚不清楚。最新的一项Meta分析结果显示,EIS用于EVB二级预防的效果优于无干预组,EIS联合NSBB优于单纯EIS,EVL与EIS效果相当,但EIS组并发症多于EVL[67]。目前国外指南推荐EV二级预防选择EVL联合或不联合NSBB[8-11],我国指南指出EIS可作为EVB的二级预防措施[6]。临床医师可根据患者病情、医院条件和医师的经验,综合选择个体化二级预防措施。
推荐意见4: 不推荐硬化治疗作为食管静脉曲张出血一级预防的首选措施,但对于存在出血高危风险且EVL不适用者可考虑使用硬化治疗作为一级预防措施。
证据质量:中等质量共识水平:86.36%
推荐意见5: 内镜下硬化治疗可作为食管静脉曲张急性出血的治疗措施,尤其对于不适合EVL的患者。
证据质量:中等质量 共识水平:100%
推荐意见6: 内镜下硬化治疗可作为食管静脉曲张出血的二级预防措施。 证据质量:中等质量 共识水平:100%
七、硬化剂在胃静脉曲张中的临床应用
GV见于17%~25%的肝硬化门静脉高压患者,其3年出血率为16%~45%,一旦出血其死亡率较EVB高[68-69]。硬化剂主要作为组织胶的预充剂用于GV的治疗。内镜下组织胶注射采用三明治法,常用的预充溶液包括:碘化油、生理盐水、高渗葡萄糖和聚桂醇。一项纳入8项RCT研究的Meta分析显示,与传统方法(碘化油)相比,加用聚桂醇溶液的新三明治法治疗GV可获得更好的止血效果和更低的异位栓塞率,二者止血成功率、再出血率、并发症发生率及死亡率相当[70]。聚桂醇是否优于高渗葡萄糖目前研究尚无法得出确定结论[71-73],需要高质量研究进一步证实。 推荐意见7:聚桂醇可作为组织胶治疗中的预充剂用于胃静脉曲张出血的一级预防、控制急性出血和二级预防。
证据质量:中等质量 共识水平:100%
八、硬化治疗食管胃静脉曲张的围手术期管理
1.一般处理: 急性静脉曲张破裂出血的患者,早期治疗主要针对纠正低血容量性休克、防治胃肠道出血相关并发症(感染、电解质及酸碱平衡紊乱、肝性脑病等)、有效控制出血、监测生命体征和尿量,有条件者可入住ICU。少量出血、生命体征平稳者可在普通病房治疗观察。保证有效(至少两条)的静脉通路,以便快速补液输血,根据出血程度确定扩血容量和液体性质,输血以维持血红蛋白在70~80 g/L,同时考虑其他因素,如心血管疾病、年龄、血流动力学状态和持续出血等,并遵守输血管理规范[11]。需要强调的是,对肝硬化患者恢复血容量要适当,过度输血或输液可能导致出血持续或再发,避免仅用盐溶液补足血容量,从而加重或加速腹水或其他血管外部位液体的蓄积。必要时应及时补充血浆和血小板等。有效血容量恢复的指征:(1)收缩压90~120 mmHg;(2)脉搏<100 次/min;(3)尿量>17 mL/h;(4)临床表现为神志清楚或好转,无明显的脱水貌。
2.生长抑素及其类似物、血管加压素及其类似物的应用:一项包含30个RCT研究的Meta分析提示,与安慰剂组相比,生长抑素及其类似物、血管加压素及其类似物能提高急性上消化道静脉曲张出血的止血率、改善患者7 d内死亡率和再出血率、并能减少输血需求和缩短住院时长[74]。另一项关于血管加压素/特利加压素(V-T组)和生长抑素/奥曲肽(S-O组)在治疗肝硬化急性静脉曲张出血中的疗效和安全性的Meta分析结果提示,在辅助内镜止血时,两组药物在6周内全因死亡率,即时止血率,再发出血率等方面差异无统计学意义,但V-T组有更高的副作用发生率[75]。我国《特利加压素在肝硬化并发症临床应用的实践指导》推荐特利加压素用于治疗肝硬化食管胃静脉曲张出血,对于合并肾功能不全者优先考虑使用[76]。 因此,在硬化剂治疗急性EGVB时,应将特利加压素、生长抑素或奥曲肽应作为首选治疗方法,建议使用3~5 d。
3. 抗生素的应用: 静脉曲张活动性出血时常存在消化道黏膜炎症水肿,20%左右急性静脉曲张出血患者48 h内发生细菌感染。Child-Pugh C级、合并糖尿病或肝癌的患者特别容易发生感染。早期再发出血及病死率与未能控制的细菌感染有关。一项纳入12项研究包括1 241例患者的Meta分析结果显示,预防性使用抗生素可显著减少死亡率、细菌感染率、细菌感染所致死亡率、再发出血率及住院时长[77]。此外,一项RCT研究发现预防性使用3 d或7 d抗生素,两组14 d内再发出血率、28 d内死亡率及输血量差异无统计学意义[78]。因最常见的病原菌为肠道来源的需氧革兰阴性杆菌,国外多个指南中建议,急性EGVB患者短期(7 d)应用氟喹诺酮类(环丙沙星或诺氟沙星)[4-11]。但最近革兰阳性和喹诺酮耐药微生物越来越多,短期静脉应用头孢三代类抗生素已被证明是有益的[78-79],特别是对于高感染风险的晚期肝硬化、糖尿病或肝癌患者。因此,对肝硬化急性EGVB的患者应短期使用抗生素,首选头孢三代类抗生素;若过敏,则选择喹诺酮类抗生素,如左氧氟沙星、莫西沙星等,一般疗程3~7 d。对于行一级、二级预防患者,有研究显示EIS并不会增加菌血症及感染风险[80-81],建议临床医师结合患者病情(是否存在其他部位感染或感染高风险等)酌情使用。
4. 质子泵抑制剂(proton pump inhibitor, PPI)的应用:Garg等[82]发现预防性使用PPI并不能减少EV患者EIS相关并发症,但PPI有助于EIS治疗后食管溃疡及反流性食管炎的治疗[83]。一项纳入11项研究的Meta分析结果显示,PPI使用疗程≥1个月能显著减少患者再发出血率(OR=0.52, 95%CI:0.35~0.77, P=0.001),但并不影响出血相关死亡率[84]。同时,另有两项Meta分析显示PPI可增加肝硬化患者发生自发性腹膜炎、肝性脑病等并发症的风险[85-86]。鉴于EIS治疗后发生食管糜烂及溃疡概率较高,结合我国指南[6]及大量EIS治疗的临床经验,我们认为PPI可作为GOV患者EIS治疗后的辅助治疗,建议疗程不超过1个月。 推荐意见8: 急性食管胃静脉曲张出血患者,推荐采用限制性输血,维持血红蛋白70~80 g/L。 证据质量:高质量共识水平:90.91% 推荐意见9: 特利加压素、生长抑素或奥曲肽作为首选药物治疗措施,可提高内镜下硬化治疗的安全性及疗效,推荐应用3~5 d。
证据质量:高质量共识水平:95.45% 推荐意见10: 急性食管胃静脉曲张出血患者硬化治疗前后推荐常规应用抗生素,总疗程一般3~7 d。
证据质量:高质量共识水平:95.45%
推荐意见11: PPI可作为肝硬化食管胃静脉曲张硬化治疗后的辅助治疗。
证据质量:低质量共识水平:93.18%
九、硬化剂治疗失败的挽救措施
近年来随着药物、内镜技术的发展,绝大多数EVB能通过药物和内镜治疗得到控制,然而,仍有15%~20%的EVB患者经积极药物和/或常规EVL或EIS后仍反复出血或活动性出血不能得到有效控制,即为难治性EVB。其中,EVB患者EIS治疗后5 d内出现出血性死亡或出现以下三个征象之一或以上提示治疗失败:(1)治疗后2 h或以上,出现呕吐新鲜血液或鼻胃管吸出超过100 mL新鲜血液;(2)发生失血性休克;(3)未输血情况下,在任意24 h期间,血红蛋白下降3 g/dL(红细胞压积降低≈9%)[6-11]。临床多见于 Child-Pugh C 级、慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure,ACLF)或HVPG >20 mmHg 患者。以下挽救方案均可使用,临床医师可结合医院条件、医师技术水平、患者病情及意愿等因素综合选择补救方案。
1.组织胶注射治疗: 组织胶注射治疗后在血液、组织液中阴离子作用下氰基丙烯酸酯分子在血管内快速聚合固化,从而封堵血管,阻断血液流动,达到栓塞血管的目的。一项纳入113例EVB患者的RCT临床研究发现,EIS与组织胶注射治疗在再发出血率、并发症、住院时间及死亡率方面差异无统计学意义,但组织胶组即时止血率更高(98.25% vs 83.93%)[87]。因此,内镜下组织胶注射治疗可考虑作为EIS治疗无法控制的急性EVB的挽救措施,但大剂量组织胶可导致食管溃疡、狭窄、异位栓塞等,宜小剂量应用。
2.三腔二囊管: 药物控制出血无效及无急诊内镜或TIPS治疗条件的情况下,使用三腔二囊管压迫可使80%~90%的EGVB病例得到控制,但再发出血率高达50%以上,并且患者痛苦大、并发症多,如吸入性肺炎、气管阻塞、压迫部位黏膜缺血坏死、食管破裂等。仅有少量研究结果显示三腔二囊管可作为EGVB患者EIS治疗失败后的挽救措施[88-89]。患者深度昏迷、不能配合操作或患方拒绝签署知情同意书者,不能进行三腔二囊管压迫止血。
3. 自膨式全覆膜金属支架(self-expandable metal stent, SEMS):EIS治疗失败的EVB,而其他挽救措施,如经颈静脉肝内门体分流术(transjugular intrahepatic portosystemic shunt,TIPS)、外科手术等,不可及或没有时机,严重威胁患者生命时,内镜下SEMS置入有一定效果。因普通SEMS无法锚定贲门,支架移位率高,需使用专门适用于EVB治疗的新支架(如SX-ELLA Danis支架),然而国内尚无该支架,缺乏相关应用经验[90]。该技术2006年由Hubmann等[91]最先报道,一项纳入12项研究155例患者的Meta分析结果显示,支架放置成功率为97%,24 h止血成功率为96%,整体并发症发生率为36%,其中多数为支架移位[92]。 2016年一项RCT研究共纳入28例难治性急性EVB患者,其中15例接受三腔二囊管治疗、13例接受SEMS置入治疗,研究结果显示,尽管二者6周内死亡率无显著差异(SEMS vs 三腔二囊管,54% vs 40%),SEMS 15 d内止血率高于三腔二囊管组(85% vs 47%)、SEMS组平均输血量及严重并发症发生率组低于三腔二囊管组(2 vs 6个单位红细胞、15% vs 47%),SEMS组治疗成功率(定义为治疗后15 d内无消化道出血,无严重并发症且存活)亦高于三腔二囊管(66% vs 20%)[89]。基于该结果,Baveno Ⅵ和Baveno Ⅶ共识提出SEMS治疗难治性EVB较三腔二囊管更为安全、有效[2,11]。2018年欧洲肝病学会失代偿期肝硬化患者临床管理指南亦指出:在EVB无法控制的情下,可使用SEMS替代三腔二囊管,但必须要有相关经验的专业医师操作,并作为一种临时的 “桥梁”,直至制订明确的治疗方案[10]。一项纳入23项研究(12篇三腔二囊管共570例、11篇SEMS共188例)的Meta分析结果显示,SEMS治疗难治性EVB(其中部分为EIS治疗失败的EVB)效果优于三腔二囊管,而且SEMS中操作相关严重并发症和死亡率显著低于三腔二囊管(严重并发症:1/188 vs 84/570;死亡:1/188 vs 18/570)[93]。 基于以上结果,本共识认为,SEMS可作为EIS治疗失败的EVB患者很有前景的挽救措施,尤其是在TIPS等技术不可及或没有时机时,有条件的单位经充分知情同意后可进行。此外,SEMS对GV并无治疗作用,所以如果同时伴有GVB不宜使用该方法进行挽救。
4. TIPS: TIPS通过在肝静脉和门静脉之间的肝实质内建立分流道,以微创的方式从结构上显著降低门静脉压力,从而控制急性出血和降低再发出血率[94]。研究显示,急诊TIPS可作为EIS治疗失败EVB患者的挽救措施[95], Child-pugh评分>13和术前入住ICU是TIPS挽救失败和术后死亡的独立危险因素[96]。一项纳入21篇难治性EVB临床研究(12篇SEMS共176例、9篇TIPS共398例)的Meta分析结果显示,二者(SEMS vs TIPS)的操作成功率、即时止血率、再发出血率、并发症发生率、全因死亡率分别为88.3% vs 91%、84.5% vs 97.9%、19.4% vs 8.8%、36.9% vs 41.4%、43.6% vs 26.9%,其中SEMS支架移位率为31.8%(95%CI:22%～43.5%),二者技术成功率、即时止血率、并发症发生率差异无统计学意义,但SEMS再出血率和全因死亡率高于TIPS[97],提示TIPS挽救治疗的整体效果优于SEMS。国内外多个指南均指出TIPS可作为内镜治疗失败EVB的一线挽救措施,Child-pugh评分>13者不推荐使用[4-10,94]。对于Child-Pugh C级(<13 分)、Child-Pugh B级肝硬化合并胃镜下活动性出血、HVPG20 mmHg等高风险患者,有条件的单位可尽早行 TIPS 治疗[11]。
5. 外科断流术: 外科断流术应该由经验丰富的专科医师操作,且低风险(Child-pugh A级)患者获益明显[98]。近年来,随着内镜和介入手术的不断成熟和推广,需要行外科断流术的患者越来越少。虽然有文献报道外科断流术可作为内镜治疗失败EGVB患者的挽救措施,但围手术期死亡率及术后再出血率仍较高,尤其是肝硬化门静脉高压患者[98-100],因此仅推荐用于无法开展TIPS手术、且相关经验较丰富的单位开展[8]。
6. 多学科诊疗模式的价值: 肝硬化门静脉高压EGVB的诊疗涉及消化内科、普通外科(肝胆胰、胃肠)、器官移植科、放射介入科、超声科等多个学科。因此,多学科团队的参与,可以充分利用各科的优势,结合患者的病情制定出更为合理的个体化治疗方案,使患者利益最大化。肝硬化难治性EVB患者,需要根据各医院肝硬化门脉高压症多学科协作诊治团队的技术优势,选择TIPS或肝移植,伴有慢加急性肝衰竭患者优先进入肝移植等待名单。
推荐意见12: 内镜下硬化治疗无法控制的急性食管静脉曲张出血患者,可考虑使用内镜下小剂量组织胶注射治疗作为挽救措施。
证据质量:中等质量共识水平:95.45%
推荐意见13: 三腔二囊管可作为内镜下硬化治疗失败的食管静脉曲张出血患者的挽救措施,治疗失败后宜尽快使用,待患者血流动力学稳定后应尽快启动其他更有效治疗措施。
证据质量:高质量共识水平:97.73%
推荐意见14: TIPS可作为内镜下硬化治疗失败的食管静脉曲张出血患者的挽救措施。
证据质量:高质量共识水平:88.64%
推荐意见15: 在无法开展TIPS的单位,外科手术干预可作为内镜下硬化治疗失败的食管静脉曲张出血患者的挽救措施。
证据质量:中等质量共识水平:90.91%
推荐意见16: 有条件的单位可开展多学科诊疗模式为肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张出血患者制定个体化方案,尤其是对于内镜治疗失败的患者。
证据质量:中等质量共识水平:100%
十、硬化治疗的并发症
GV硬化治疗的并发症请参考组织胶注射治疗GV的并发症[101]。在此,我们主要介绍EV硬化治疗相关的并发症。
EIS并发症发生率相对较高,国外发表的一些EIS综述(使用的硬化剂多为5%鱼肝油酸钠)总结的常见并发症包括:暂时性吞咽困难(70%)、胸骨后不适(65%)、低热(6%~10%)、注射点糜烂或溃疡(60%),其中20%~30%糜烂及溃疡病灶可引起消化道出血(最常见为术后5~14 d,需要内镜或其他治疗)。严重并发症包括:食管狭窄(8%~10%)、食管穿孔(0.5%)、异位栓塞(0.5%~3%,如肺栓塞、门静脉、脾静脉栓塞)、溶血反应(5%鱼肝油酸钠)等[37,102-103]。因EIS的并发症发生率较高,国外多数指南及共识均不推荐EIS用于EVB的防治,推荐优先选择EVL[2,8-11]。以上研究中使用硬化剂均非聚桂醇,目前研究报道的国产硬化剂聚桂醇并发症[38-41,104-108]包括:食管糜烂(0~9.3%)、溃疡(0~18.18%)、胸痛或胸部不适(2.13%~32.7%)、发热(1.52%~22.22%)、吞咽困难(0~7.69%)、食管狭窄(0~3.17%)、异位栓塞(0~2.04%)和感染(0~7.69%),暂无穿孔报道。同时研究显示聚桂醇并发症发生率低于鱼肝油酸钠[37-38,40],关于其与乙氧硬化醇并发症发生率比较的两项研究结论不一致[39,104]。结合临床经验,我们认为EIS治疗时注意以下要点有助于减少并发症发生率:(1)控制硬化剂单次、单点用量;(2)避免在同一平面注射,选择不同水平的注射点减少术后狭窄的风险;(3)尽可能静脉内注射,控制注射深度,静脉内注射不得穿破静脉腔,可加美蓝作指示剂,以确认硬化剂注射在静脉内;(4)注射点正确选择,活动性出血应在出血点的血管内注射,无活动性出血或红色征者,取食管齿状线上1~2 cm为注射点逆向注射;(5)出现并发症应该及时对症处理;(6)尽可能无菌操作,建议注射针为23 G或25 G,一次性使用。
十一、EIS治疗后内镜随访策略
经首次治疗,2~4 周进行内镜复查评估首次治疗的效果。静脉曲张尚未到达根除或仍有再发出血风险者,可多次进行序贯治疗直至静脉曲张消失或静脉曲张无出血风险。以后至少12个月复查1次,以评估静脉曲张复发及再出血的风险。经过内镜治疗的患者,应终生内镜监测、跟踪治疗。
推荐意见17: 首次食管静脉曲张内镜下硬化治疗后,应2~4周后内镜随访,追加治疗,直至静脉曲张消失或基本消失,后终生随访。
证据质量:高质量共识水平:97.73%
十二、有待规范和下一步研究的问题
目前EIS已成为肝硬化门静脉高压GOV的内镜治疗措施之一,但仍有较多问题需要进一步规范和研究。主要包括:(1)更为安全、有效的新型硬化剂的开发;(2)聚桂醇与其他硬化剂治疗EV安全性及疗效的对比;(3)硬化剂不同剂型(如泡沫硬化剂)治疗EV安全性及疗效的对比;(4)聚桂醇与高渗葡萄糖三明治法治疗GV安全性及疗效对比;(5)国产食管静脉曲张专用支架的开发及临床研究;(6)TIPS与硬化剂作为EGVB二级预防和控制急性出血的前瞻性、大样本、随机对照研究;(7)EUS在肝硬化门静脉高压EGV硬化治疗及疗效评估中的价值。
执笔:谭玉勇、梁成柏、李陈婕(中南大学湘雅二医院)
审校:刘德良(中南大学湘雅二医院)、令狐恩强(解放军总医院第一医学中心)
专家组成员(按姓名汉语拼音排序):陈建勇(江西省人民医院)、陈明锴(武汉大学人民医院)、次仁央金(西藏自治区人民医院)、丁辉(河南省人民医院)、方兴国(遵义医学院第二附属医院)、傅燕(昆明医科大学第二附属医院)、顾红祥(南方医科大学附属南方医院)、黄留业(毓璜顶医院)、矫太伟(中国医科大学附属第一医院)、綦盛麟(大连市第六人民医院)、孔德润(安徽医科大学第一附属医院)、李弼民(南昌大学第一附属医院)、李长政(火箭军总医院)、令狐恩强(解放军总医院第一医学中心)、刘德良(中南大学湘雅二医院)、刘锦涛(深圳市宝安区人民医院)、刘迎娣(解放军总医院第一医学中心)、刘政(南京医科大学第二附属医院)、马颖才(青海省人民医院)、毛华(南方医科大学附属珠江医院)、沙卫红(广东省人民医院)、宋军(华中科技大学同济医学院附属协和医院)、宋瑛(西安高新医院)、唐彤宇(吉林大学第一医院)、杨丽(四川大学华西医院)、杨松(贵州省人民医院)、王东旭(解放军第983医院)、王凯旋(海军军医大学附属长海医院)、汪嵘(山西省人民医院)、王蓉(解放军联勤保障部队第九〇〇医院)、王学红(中南大学湘雅二医院)、王妍(河北医科大学第二医院)、韦红(海南省人民医院)、吴咏冬(首都医科大学附属北京友谊医院)、薛迪强(兰州市第二人民医院)、薛鸿鹏(哈尔滨工业大学附属黑龙江省医院消化病院)、徐雷鸣(上海交通大学医学院附属新华医院)、晏维(华中科技大学同济医学院附属同济医院)、张春清(山东省立医院)、张国梁(天津市第一中心医院)、张莉(北京大学第三医院)、张文辉(首都医科大学附属北京世纪坛医院)、张晓彬(解放军总医院第一医学中心)、赵铭(德阳市人民医院)
利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突
附录1中英文缩略词表
参考文献(略)
中华医学会消化内镜学分会食管胃静脉曲张内镜诊断与治疗学组.肝硬化门静脉高压食管胃静脉曲张内镜下硬化治疗专家共识(2022,长沙 )[J/CD].中华胃肠内镜电子杂志,2022,9(4):181-192.
