《中国美容整形外科杂志》2018年12月第29卷第12期

聚桂醇联合平阳霉素、曲安奈德血管瘤内注射疗法对婴幼儿生长发育影响的观察

高华1、2 徐广琪1 霍然1

（1.山东大学附属山东省立医院 烧伤整形科，山东济南 250012；

2.山东省淄博市职业病防治院 烧伤整形科，山东淄博 255000）

  摘要：

  目的：观察联合应用聚桂醇、平阳霉素、曲安奈德血管瘤体内注射治疗婴幼儿血管瘤对儿童生长发育的影响。

  方法：选择近年来全身不同部位血管瘤患儿90例，采用以上3种药物联合行瘤体内注射治疗。年龄均小于7岁，已经完成治疗不超过3年，且接受注射治疗3次及以上者，性别不限，无其他基础疾病。资料获取采用家庭随访、电话通知复诊和住院患儿调查统计的方法。检查患儿的血常规、肝功能、肺功能、心率、身高、体质量，与正常同龄儿童标准值比较，了解有无异常变化。

  结果：患儿各项检查指标与正常同龄儿童比较，其差异无统计学意义（P＞0.05）。

  结论：联合应用曲安奈德、平阳霉素、聚桂醇瘤体内注射治疗婴幼儿血管瘤，经近 3 年内观察，无明显毒副作用，对儿童生长发育未发现不良影响。

  关键词：

  血管瘤；聚桂醇；平阳霉素；曲安奈德

  文献编号：

  DOI：10.3969/j.issn.1673- 7040.2018.12.005

  近年来，单用曲安奈德、平阳霉素、聚桂醇注射治疗婴幼儿血管瘤的方法不断见诸报道，并且取得了一定的治疗效果。但是由于药物毒副作用的存在，上述药物在注射应用的过程中，也观察到不同程度的不良反应发生，并且有的不良反应发生率还比较高。为了降低药物不良反应的发生率，我们采用了联合注射疗法，选取以上 3 种药物联合应用，通过降低每种药物单用时的使用量，从而降低了各种药物常见不良反应的发生率。山东大学附属山东省立医院烧伤整形科对 90 例接受注射治疗的婴幼儿患者，观察 3 种药物联合应用对婴幼儿生长发育的长期影响。现报道如下。

  一、 临床资料

  入选患儿90例，男性11例，女性79例。年龄18个月至7岁，其中1.5~2.0岁16例；2.1~3.0岁22例；3.1~4.0岁11例；4.1~5.0岁16例；5.1~6.0岁13例；6.1~7.0岁12例。接受治疗次数：3次26例，4次35例，5次22例，6次6例，7次1例。

  2 方法

  2.1 入选标准

  自2010年1月至 2013年6月，经超声检查证实血管瘤，瘤体厚度大于0.4mm；采用以上3种药物联合注射治疗患儿，年龄<7岁，且已经完成治疗或接受注射治疗不少于3次者。

  2.2 调查方法

  家庭随访、电话通知复诊、住院患者调查。

  2.3 观察指标

  观察身高、体质量、心率、血常规、肝功能、肺功能。身高为裸足测量标准身高；体质量采用标准体重秤测量；心率在患儿静息时间不小于10min，无哭闹安静状态下测量；血常规、肝功能采用标准检测仪检测；肺功能测量采用肺功能仪（德国公司生产，SN515269）。5岁以下患儿因配合较差，采用睡眠状态下测量；其余患儿于清醒状态下测量。

  2.4 对比标准

  身高、体质量采用卫生部妇幼保健与社区卫生司于（2009-09-22）发布的中国7岁以下儿童生长发育参照标准；心率标准参考第7版《儿科学》；血常规、肝功能以及肺功能采用相应机器指示标准对照。正常值范围内的指标记作正常，超出正常值范围的指标记作异常，记录患儿各指标正常和异常的例数。

  2.5 统计学处理

  采用SPSS10.0统计软件进行统计学分析，计数资料应用u检验，P＜0.05为差有统计学意义。

  2.6 联合注射疗法

  根据瘤体部位、大小、性质，3种药物按比例适当调整，如静脉畸形者，聚桂醇占药物总量的1/3～1/2 进行泡沫注射；对于注射部位在面部者，注射时必须谨慎进行，以防止因较大血管栓塞引起并发症。

 三、 结果

  将各年龄段患儿相应指标与国内同年龄段正常儿童标准值相比较，参照2009年6月2日由卫生部正式公布的“中国7岁以下儿童生长发育参照标准”。实验室检查结果依据机器设定正常指标作为对照，并统计在正常范围内（M±3 sd）和超出正常范围的病例数，具体异常数据另行分析。将身高、体质量、心率以及贫血儿童的发病率与普通儿童发病率进行比较，P>0.05 差异无统计学意义。统计数值见表1。

  身高异常2例，体质量异常6例，心率异常1例，血常规异常6例，各年龄段之间分别做单样本u检验，P＞0.05差异均无统计学意义。所有患儿均有轻度低蛋白血症、红细胞数偏低，后经儿科进一步诊断证实4例为缺铁性贫血。以各年龄组发病率与我国儿童缺铁性贫血发病率相比较[1]，P＞0.05差异无统计学意义。

  四、讨论

  聚桂醇属于聚氧乙烯月桂醇醚类化合物，又名乙氧硬化醇、聚多卡醇，是目前欧美国家应用最多的硬化治疗药物。1936年首次在德国作为麻醉剂使用；1963 年，有学者首次报道了其作为硬化剂的治疗效果（RA Weiss, 2001年），是目前国际公认的硬化治疗药物，2010年3月美国食品药品管理局批准聚桂醇400上市，我国于2008年开始应用于临床。在用于注射治疗血管瘤时，规避了一些硬化治疗常见并发症的发生，例如皮肤坏死、感染、瘢痕形成等。李艳兵等[2]应用聚桂醇注射治疗肝血管瘤的研究发现，患者术后出现低热、肝区疼痛、恶心、呕吐等不适症状，并有谷丙转氨酶和谷草转氨酶呈不同程度升高，但9d后均可恢复正常。杨荣强等[3]以1%聚桂醇注射液局部注射治疗小儿体表血管瘤，取得了良好的临床疗效，且未发现明显不良反应。姜春云等[4]报道1例于第5次注射平阳霉素治疗面部血管瘤时发生过敏性休克，经抢救成功。Shimo等[5]报道应用聚桂醇治疗小儿血管瘤期间，于第8次治疗时患儿突然发生心跳骤停现象，经抢救成功。作者指出聚桂醇注射液注射可有引起循环系统紊乱的不良反应。Savoca等[6]用2%聚桂醇在局部麻醉下注射治疗龟头血管瘤效果良好，且无复发。周辉等[7]应用聚桂醇治疗78例皮肤血管瘤取得了良好效果，仅1例发生破溃。何祖球[8]、朱声荣等[9]将其应用于对口腔颌面部血管瘤的治疗，经过长期临床观察发现其疗效显著，不良反应少；同时通过大量临床应用观察证实，聚桂醇用于血管瘤的治疗具有疗效确切可靠、不良反应少的优点。

  平阳霉素作为一种细胞毒性糖肽抗肿瘤药物，其作用机制主要抑制胸腺嘧啶核苷掺入DNA，与DNA 结合，破坏DNA模板，阻止DNA复制，促使肿瘤细胞变性、坏死。并具有抗肿瘤活性强、抗瘤谱广、见效快、疗程短、不良反应少、对造血和免疫功能基本无损害等特点。由于平阳霉素相对较小的不良反应发生率以及相对较高的安全性，目前已被广泛应用于婴幼儿血管瘤的局部注射治疗。经实验室研究观察，其可能的机制包括：⑴使组织纤维化，通过引起血管内膜管壁结构的病理改变，造成血管内皮细胞变性，促使血栓形成，瘤体纤维化。⑵直接引起单链DNA断裂，抑制细胞代谢，干扰细胞的分裂增殖。其治疗血管瘤的应用起始于1977年J Yura用博来霉素局部注射治疗淋巴管瘤。近20年来，虽然将其用于对血管瘤的选择性注射治疗并取得了良好的效果，但在临床应用过程中也发现了一些近期或远期发生的不良反应，因此，本药物的临床应用在一些专家学者之间尚存在一定的争论，但是不能否定其治疗的有效性[10- 11]。其常见的不良反应：⑴发热。⑵消化道反应（恶心、呕吐、腹泻等）。⑶皮肤反应（色素沉着、纤维化等）。⑷肺部纤维化和炎性样变，但是大多数学者认为，在低累积量时（<160mg）不会引起肺部病变（梁杰，1997年）。葛平等[12]通过实验证明，平阳霉素在体外能够通过多种途径诱导血管瘤内皮细胞的凋亡。陈群和郭世莉（2008年）曾报道2例因血管瘤体内注射平阳霉素引起过敏性休克，经抢救患者转危为安。寿柏泉等（2008年）总结了1991—2005年间应用平阳霉素治疗口腔颌面部、躯干以及四肢血管瘤患者1565例，发生不良反应182例，发生率为11.63%，其中发热58例（3.71%），食欲不振67例（4.28%），皮疹22例（1.41%），过敏性休克1例（0.06%），局部溃疡坏死34例（2.17%）。经适当处理，全部治愈。范东良等（2008年）应用平阳霉素加得宝松局部注射治疗体表血管瘤和血管畸形，总有效率 83.30%；不良反应有发热、消化道反应、局部破溃，经处理后上述症状消失。贾暮云（1994 年）和朱中选（2008年）等应用平阳霉素局部注射治疗小儿头面部血管瘤，均取得了满意疗效。以上文献资料表明，应用平阳霉素注射治疗血管瘤效果明显，但是不良反应发生率比较高，因此目前多数学者不主张单独应用，而是与其他药物联合应用，以减少用药量，降低不良反应的发生率。

  皮质类固醇具有明显的抑制血管化的能力，其最基本的机制可能是促进毛细血管内皮基膜的分解并抑制其生成。Penfold等（2002年）证实，细胞因子介导的细胞内黏附分子 - 1的表达被曲安奈德所下调，在内皮细胞的培养过程中，曲安奈德能够调节其渗透性和黏附性。YS Wang等（2002年）研究证实，经曲安奈德孵化后金属蛋白酶的表达被抑制，对血管化具有重要作用的细胞外基质的重建被抑制。Pandey 等[13]通过观察发现，在病灶内注射曲安奈德有以下不良反应：疼痛（100%）、出血（17.0%）、感染（17.0%）、皮肤萎缩 8.5%、柯兴脸（2.1%）、生长障碍（2.1%）。Say 等[14]报道了 1 例儿童注射曲安奈德治疗血管瘤导致皮下脂肪萎缩以及色素脱失，指出大多数不良反应的发生是由于给药途径，特别是在皮下或者病灶内注射治疗婴幼儿毛细血管瘤所致。李德宪等（2003年）应用曲安奈德病灶内注射治疗婴幼儿头面部血管瘤223例，共发生不良反应4357例，其中库欣综合征9例，局部破溃13例，瘤体周围皮肤萎缩14例，局部色素减退7例；注射前营养不良的15例患儿，均有不同程度地发育迟缓。

  自1968年NCFost和NB Esterly用皮质激素治疗血管瘤以来，人们通过对其机制的研究认为皮质醇能导致小动脉收缩和前毛细血管括约肌变窄，使血管瘤机化萎缩，如果与曲安奈德同时应用，可以有效地预防平阳霉素引起的发热、过敏等不良反应。杜国辉等[15]观察发现，应用曲安奈德联合平阳霉素注射治疗小儿颌面部血管瘤引起的不良反应有发热（低于38℃）；胃肠道反应（厌食、恶心、呕吐）；病灶区溃疡伴轻度瘢痕形成，但其发生率较单独应用均有降低。

  以上3种药物联合瘤体内注射治疗血管瘤较单独应用具有如下优点：⑴可减少每一种药物的用量，从而减轻每种药物不良反应的发生率。例如，降低聚桂醇的用量可以减轻其导致的皮肤坏死、感染、瘢痕形成等不良反应；降低平阳霉素的用量可以降低其引起的发热、食欲不振、皮疹、过敏性休克、局部溃疡坏死等不良反应；降低曲安奈德的用量可以降低其引起各种激素类不良反应。同时，这3种药物联合应用，可以抵消某些不良反应，例如，曲安奈德可以减少平阳霉素导致的发热、皮疹、过敏等不良反应的发生，抑制聚桂醇引起的发热不良反应，以及平阳霉素引起的皮肤纤维化、肺纤维化和炎性病变的不良反应。⑵同时发挥聚桂醇的硬化作用、平阳霉素的抑制瘤细胞增殖作用以及曲安奈德的抑制血管化作用，由于从多个靶点发挥治疗作用，从而可提高治疗效果。因此，在保证合适的剂量、娴熟的注射技术前提下，将3种药物联合瘤体内注射，可降低不良反应的概率，提高疗效，达到最终疗效1+1+1＞3、不良反应 1+1+1<3的效果。从临床观察发现，接受本治疗方法的患儿，近期内基本未见发热、破溃、胃肠道反应等不良反应，而近3年的观察也未发现明显瘢痕增生、周围组织萎缩等并发症。更长期的不良反应发生情况，需要我们进一步观察。

  经过近5年来的长期临床实践和严格的跟踪观察，采用以上3种药物联合应用治疗婴幼儿血管瘤联合注射疗法，具有疗效确切、不良反应发生率低（未发现明显毒副作用）的优点，患儿痛苦小，住院时间短，短期内随访未发现复发病例，所有患儿家属对治疗效果较满意。当然更长期的临床疗效需要我们进一步长期随访，这也是我们下一阶段的工作之一。

  联合应用曲安奈德、平阳霉素、聚桂醇瘤体内注射治疗婴幼儿血管瘤，在合适的剂量、一定的时间间隔和应用次数的前提下，无明显毒副反应。观察发现，所有儿童在注射后短期内无发热、破溃、胃肠道反应等不良反应，近3年内未发现影响生长发育的情况，均未发列造血系统功能、肺功能、肝功能以及肾功能受损的情况，而且注射部位也未发现明显硬结、组织萎缩等变化。由于本研究时间较短，是否有更长期的不良反应发生，需要我们进一步观察和随访，以便更好地服务于临床。