中华医学超声杂志(电子版)2019年6月第16卷第6期
超声引导下医用乙醇联合聚桂醇硬化治疗卵巢子宫内膜异位囊肿
李圆圆 董晓秋
【150001 哈尔滨医科大学附属第四医院超声科】
摘要：
目的：探讨超声引导下医用乙醇联合聚桂醇硬化治疗卵巢子宫内膜异位囊肿（OEC）的疗效。
方法：选取2016年9月至2018年5月在哈尔滨医科大学附属第四医院行超声引导下OEC介入治疗的患者88例，共计106个囊肿。依据应用硬化剂的不同，将其分为医用乙醇组（对照组）44例共计53个病灶和医用乙醇联合聚桂醇组（观察组）44例共计53个病灶。于治疗后3个月、6个月分别计算2组患者的治愈率及总有效率，比较2组患者疗效的差异；并对2组患者治疗前后的CA125水平以及治疗中及治疗后的不良反应发生率进行比较分析。
结果：治疗后3个月，医用乙醇组治愈率为79.2%，联合组治愈率为73.6%，总有效率均为100.0%，2组比较差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后6个月，医用乙醇组治愈率为96.2%，联合组治愈率为92.5%，总有效率均为100.0%，2组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。2组患者治疗后3个月血清糖类抗原125（CA125）水平均明显下降，与治疗前相比，差异均有统计学意义（t=6.13、8.39，P均＜0.01），医用乙醇组中13.6%及联合组中15.9%的患者血清CA125水平未降至正常水平；治疗后6个月2组的血清CA125水平均降至正常范围，与治疗前相比差异均有统计学意义（t=5.86、8.76，P均＜0.01）；2组治疗后3个月及6个月组间比较差异均无统计学意义（P均＞0.05）。联合组在治疗中及治疗后3~7d腹痛及醉酒样反应不良反应发生率明显低于医用乙醇组，差异均有统计学意义（P均＜0.05）；治疗中2组患者均未出现发热，治疗后3~7d联合组发热不良反应发生率明显高于医用乙醇组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。
结论：超声引导下医用乙醇联合聚桂醇介入治疗OEC具有与单纯医用乙醇相同的疗效，且不良反应发生率低，对于乙醇过敏及对疼痛敏感的患者选择医用乙醇硬化冲洗联合聚桂醇保留的治疗方法优于单纯医用乙醇硬化法。
关键词：
卵巢囊肿；子宫内膜异位症；超声检查，介入性；硬化剂
文献编号：
DOI：10.3877/cma.j.issn.1672-6448.2019.06.006
卵巢子宫内膜异位囊肿（ovarian endometrial cyst，OEC）是子宫内膜异位症的一种常见类型，虽为良性病变，却具有类似恶性肿瘤的远处转移能力[1]。治疗子宫内膜异位囊肿的传统方法为药物和手术治疗，然而药物治疗疗程长且不易治愈。近年来，手术方式倾向于采取微创的腹腔镜下囊肿剥除术或囊肿抽吸术，但其价格昂贵，常会影响卵巢功能，且存在较高的复发风险。超声引导下介入硬化治疗OEC亦属于微创治疗范畴，此方法因具有创伤小、快速、简便、经济、无需住院、穿刺成功率高、治愈率高等优势，己成为OEC治疗中的一种有效方法，应用前景广阔[2]。传统的硬化剂以医用乙醇为代表，新型硬化剂以聚桂醇为代表。虽然单纯应用医用乙醇治疗OEC疗效确切，治愈率高，但由于部分患者对疼痛敏感或对医用乙醇过敏，因此临床常常选择作用较温和的硬化剂聚桂醇。有文献报道单纯应用聚桂醇治疗OEC不良反应发生率较低，但存在一定复发率尤其是对较大囊肿的治愈率较低[3]，且费用较高。因此，本研究应用超声引导下医用乙醇联合聚桂醇治疗OEC，探讨联合治疗方法的疗效及临床应用价值。
一、资料与方法
1. 对象
回顾性选取2016年9月至2018年5月在哈尔滨医科大学附属第四医院行超声引导下OEC介入治疗的患者88例。年龄28~46岁，平均年龄（34.6±11.6）岁。其中70例为单发囊肿，18例为多发囊肿，88例患者共计106个囊肿。纳入标准为：（1）育龄期女性，月经周期正常，伴或不伴有痛经史；（2）血清糖类抗原125（carbonhydrate antigen125，CA125）≤200U/ml；（3）超声检查一侧或双侧卵巢内可见单发或多发囊状物，囊壁厚，囊内液为密集点状回声；（4）OEC介入治疗过程中抽吸出咖啡色或暗红色黏稠液体；（5）囊液分析未见肿瘤脱落细胞；（6）无其他妇科疾病，无内分泌及全身性疾病；（7）病例诊治及随访资料记录完整。排除标准为：（1）已绝经女性；（2）既往OEC治疗史及开腹或腹腔镜手术后OEC复发者；（3）血清CA125＞200U/ml；（4）存在可引起患者血清CA125升高的其他因素，如盆腔结核、子宫腺肌症等；（5）随访资料缺失。将88例患者分为医用乙醇组44例共计53个病灶和医用乙醇联合聚桂醇组44例共计53个病灶。
2. 仪器与方法
仪器与材料：采用GELogiqE9彩色多普勒超声诊断仪，选用经阴道探头（型号：EC123，频率3.0~9.0MHz）及穿刺引导架，穿刺针选用一次性进口PTC针（18G，20cm）。硬化剂采用95%医用乙醇（德州安捷高科消毒制品有限公司）及聚桂醇注射液（10ml/支，陕西天宇制药有限公司）。
硬化治疗：（1）Tessari技术制备聚桂醇泡沫：准备2支20ml注射器，分别抽取1%聚桂醇注射液和空气（抽取比例为1:2），2个注射器端口均与1个三通旋塞阀连接呈90°角，快速来回推送2个注射器内药液，在完成多次推注后将通道阀口尽可能关小，通过由此形成的湍流产生泡沫[4]。（2）超声引导下硬化治疗：术前经阴道超声检查，记录囊肿大小、位置、形态、有无分隔、内部液体透声情况。嘱患者排空膀胱，取截石位，消毒外阴，铺无菌方巾，用带穿刺架的腔内探头行经阴道超声引导，避开较粗大血管确定穿刺路径后进针至囊腔中心，抽吸囊内液，观察囊内液颜色及黏稠度，如囊内液为褐色或暗红色的陈旧性、血性黏稠物不易抽出，可用0.9%的氯化钠溶液加温至25℃左右采用“置换法”反复稀释后抽出。随后向囊腔内注入2%利多卡因溶液5ml局部浸润麻醉囊壁后抽出。取95%医用乙醇20~60ml反复置换囊内残液后抽出，冲洗硬化囊壁，如果囊腔较大，则保留5min后抽出。硬化剂保留剂量为：（1）医用乙醇组保留医用乙醇量为抽出囊内原液量的1/3~1/2，最多不超过50ml；（2）医用乙醇联合聚桂醇组囊腔内保留聚桂醇量为抽出囊液总量的1/10~1/4，最多不超过40ml。
记录不良反应：记录并观察患者术中及术后的不良反应。依据疼痛分级标准[5]分为：（1）轻度，可以忍受的刺激性腹痛，持续时间5min左右；（2）中度，腹痛较严重，持续10min以上，甚至因疼痛出现呼吸困难，或者面部潮红、皮肤发烫等醉酒反应表现明显；（3）重度，恶心、呕吐甚至发生休克。
疗效标准：以囊肿的最大径为指标，分别于治疗后3、6个月再次行经阴道超声观察囊肿最大径变化。囊肿消失或形成类实性的小结节，无血流信号为治愈[6]；囊肿最大径缩小1/2及以上者为有效；囊肿最大径不缩小或增大者为无效。总有效率=[（治愈病灶个数＋有效病灶个数）/治疗病灶总个数]×100%。治愈率=（治愈病灶个数/治疗病灶总个数）×100%。同时对比治疗前、治疗后3个月及6个月血清CA125的变化。
3. 统计学分析
应用SPSS21.0统计学软件进行统计分析，OEC患者年龄、囊肿最大径、血清CA125水平均为计量资料，符合正态分布，以-x±s表示；医用乙醇组与医用乙醇联合聚桂醇组比较，采用t检验，2组治疗前与治疗后3个月及6个月的血清CA125比较采用方差分析，进一步两两比较采用LSD-t检验。2组患者治疗后3个月治愈率比较采用χ?检验，2组治疗后6个月治愈率、治疗后3个月及6个月治愈率的组内比较以及不良反应发生率比较均采用Fisher确切概率法。以P＜0.05为差异有统计学意义。
二、结果
1. 医用乙醇组与医用乙醇联合聚桂醇组临床资料比较
医用乙醇组年龄23~51岁，平均（36.3±7.6）岁，医用乙醇联合聚桂醇组年龄22~56岁，平均（38.3±8.1）岁。医用乙醇组44例（53个病灶），囊肿最大径3.2~12.0cm，平均（5.92±4.28）cm，其中9例为多发；医用乙醇联合聚桂醇组44例（53个病灶），囊肿最大径3.3~11.0cm，平均（6.33±3.17）cm，其中9例为多发。医用乙醇组术前血清CA125为12.7~167.0U/ml，平均（59.25±42.80）U/ml，其中26例异常（35U/ml＜血清CA125≤200U/ml）；医用乙醇联合聚桂醇组血清CA125为15.2~138U/ml，平均（63.32±31.72）U/ml，其中29例异常。2组患者的年龄、囊肿的最大径、血清CA125值差异均无统计学意义（t=0.121、0.336、0.464，P均＞0.05，表1）。
2. 医用乙醇组与医用乙醇联合聚桂醇组疗效比较
介入硬化治疗后3个月，医用乙醇组治愈率为79.2%（42/53），医用乙醇联合聚桂醇组治愈率为73.6%（39/53），总有效率均为100.0%，2组治愈率比较差异无统计学意义（χ2=0.47，P＞0.05）。介入硬化治疗后6个月，医用乙醇组治愈率为96.2%（51/53），医用乙醇联合聚桂醇组治愈率为92.5%（49/53），总有效率均为100.0%，2组治愈率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后3个月及6个月，医用乙醇组与医用乙醇联合聚桂醇组的治愈率组内差异均有统计学意义（P均＜0.05，表2，图1）。
图1 卵巢子宫内膜异位囊肿医用乙醇联合聚桂醇介入治疗前后超声图像。图a为介入治疗前子宫内膜异位囊肿超声图像；图b为介入治疗6个月后超声图像示子宫内膜异位囊肿病灶消失
3. 医用乙醇组与医用乙醇联合聚桂醇组治疗前后血清CA125变化
医用乙醇组与医用乙醇联合聚桂醇组患者治疗后3个月血清CA125水平较治疗前均明显下降，差异均有统计学意义（t=6.13、8.39，P均＜0.05）；医用乙醇组中13.6%（6/44）及联合组中15.9%（7/44）的患者血清CA125水平未降至正常水平。治疗后6个月医用乙醇组与联合组的血清CA125水平均降至正常范围，与治疗前相比差异均有统计学意义（t=5.86、8.76，P均＜0.01）。治疗前、治疗后3个月及6个月，2组组间比较差异均无统计学意义（P均＞0.05，表3）。
4. 医用乙醇组与医用乙醇联合聚桂醇组不良
反应发生率比较硬化治疗过程中，医用乙醇组腹痛的发生率为52.3%（23/44），联合组腹痛的发生率为4.5%（2/44），明显低于医用乙醇组；医用乙醇组醉酒样反应的发生率为27.3%（12/44），联合组均未发生醉酒样反应，2组比较差异均有统计学意义（P均＜0.05）；2组患者均未出现发热症状。治疗后3~7d电话随访，医用乙醇组均发生腹痛，联合组有5例腹痛，其发生率低于医用乙醇组（11.4%vs100.0%），差异有统计学意义（P＜0.05）；医用乙醇组26例患者出现醉酒样不良反应，联合组无醉酒样不良反应发生，其发生率低于医用乙醇组（0vs59.1%），差异有统计学意义（P＜0.05）；医用乙醇组有4例患者出现发热，联合组有9例患者出现发热，虽然其发生率高于医用乙醇组（20.5%vs0.1%），但差异无统计学意义（P＞0.05，表4）。
三、讨论
子宫内膜异位症是指具有生长能力的女性内膜组织出现在子宫腔被覆黏膜以外的身体其他部位。约有80%的子宫内膜异位症侵犯双侧或一侧卵巢，形成OEC[7]。OEC为育龄期女性高发疾病，以往多采取药物治疗或手术治疗。药物治疗是通过人工闭经的方法，使子宫内膜及异位内膜萎缩，缓解疼痛，但其疗程长、副作用大，且疾病不能得到根治[8-9]。手术治疗包括开腹手术和腹腔镜微创手术，开腹手术费用高、创伤大，并发症多，术后复发率较高，保留卵巢者5年累计复发率达40%，腹腔镜手术虽然创伤小，但复发率高达80%~100%[10-11]。超声引导下微创介入治疗术具有操作简单、创伤轻微、费用低廉、可重复性强、对卵巢功能无明显影响、治愈率高等诸多优势，目前已广泛应用于临床[2，12-13]。超声引导下介入治疗传统使用的硬化剂是95%医用乙醇，其应用于临床硬化治疗多年，疗效确切[14]。其作用机理是使蛋白变性，破坏囊内壁细胞，产生无菌性炎症，使囊壁凝固硬化、粘连闭合至消失[15]，但这种治疗方法会引起部分患者刺激性疼痛或发热反应。而聚桂醇作为新型硬化剂已广泛应用于食管胃底静脉曲张、血管瘤及内痔等疾病的硬化治疗，并且取得了较好的疗效。其作用机理与医用乙醇类似，其所含的表面活性剂可以破坏血管的内皮细胞，诱导血管纤维化和血管闭塞，从而达到治疗目的。聚桂醇既有乙醇的硬化作用，又有良好的起泡性，且具有麻醉作用，不会引起机体强烈的刺激反应，过敏反应发生率低[16]。
本研究显示联合组治疗后3个月的治愈率为73.6%（39/53），治疗后6个月治愈率为92.5%（49/53），与医用乙醇组比较，2组间差异均无统计学意义（P均＞0.05）。既往研究[2]表明提高治愈率的关键在于硬化剂与囊壁充分接触，硬化剂保持有效作用浓度且用量及硬化时间充足，才能充分、彻底地作用于囊壁细胞，使其完全失去活性。本研究在治疗过程中均采用0.9%氯化钠溶液及医用乙醇反复冲洗的置换治疗方法，这既确保了囊内液的完全清除及囊壁细胞的充分暴露，又可避免残留的囊液稀释硬化剂，降低硬化剂的有效作用浓度。有研究[17]指出，当乙醇的有效作用浓度低于90%时，其对囊肿的硬化效果显著降低[18]，而经过多次冲洗，囊腔内乙醇浓度基本可达到95%以上。同时乙醇本身对囊壁具有破坏作用，提高了硬化效能，有文献[19]表明聚桂醇稀释到一定程度时，其硬化作用也会明显降低，所以本研究采用0.9%氯化钠溶液及医用乙醇反复冲洗的置换治疗方法。虽然有实验[20]表明理论上囊壁内皮细胞在3min内可以被硬化剂固定并失活，但经抽吸后的囊内壁是皱缩重叠的，在硬化剂剂量及作用时间不足的情况下，很难达到让所有囊壁细胞彻底失活的目的，因此本研究采用保留硬化剂的方法。乙醇具有导致患者疼痛及过敏反应的特性，因此随着技术产品的更新，新型硬化剂聚桂醇应运而生，虽然其克服了无水乙醇的缺点而有望成为无水乙醇的替代品，但因其价格昂贵，无疑会加重患者的经济负担，因此本研究采用医用乙醇冲洗加聚桂醇保留的联合用药介入治疗方法。聚桂醇泡沫具有独特的黏附性和致密性，亦可达到与单纯医用乙醇相同的疗效。
本研究检测血清CA125的结果表明，治疗后3个月，医用乙醇组中13.6%及联合组中15.9%的患者血清CA125水平未降至正常水平；治疗后6个月，2组血清CA125水平均降至正常范围内，治疗后3个月及6个月，2组组间比较差异均无统计学意义（P均＞0.05），结果表明2种介入治疗方法均能达到降低OEC患者血清CA125的目的，且效果一致。OEC患者血清CA125水平升高的机制来自于2方面，即囊壁细胞分泌CA125及囊内液中多种生长因子的刺激作用[21]。OEC患者的异位内膜具有较强的分泌CA125的功能。文献报道[22]，血清CA125异常可降低患者的免疫力，使其病情加重，CA125升高预示着患者病情重，病程长，盆腔粘连分级较高，炎症的严重程度高。本研究发现介入治疗方法可以降低患者血清CA125水平，超声引导下乙醇联合聚桂醇介入硬化法中，0.9%氯化钠溶液加95%医用乙醇冲洗囊腔及聚桂醇硬化囊壁是2个关键步骤。一方面，以0.9%的温氯化钠溶液及95%医用乙醇反复冲洗囊腔可保证囊内液的完全清除及囊壁细胞的充分暴露，同时可以消除囊内液刺激异位细胞增殖带来的影响；另一方面，保留在囊腔内足量聚桂醇泡沫硬化剂，能够保证囊内硬化剂对囊壁细胞充分硬化的浓度和时间，使所有的囊壁细胞完全失活，从而使患者的血清CA125水平降低成为可能。
本研究医用乙醇组在治疗中及治疗后腹痛及醉酒样反应不良反应发生率明显高于联合组，差异均有统计学意义（P均＜0.05）。医用乙醇组治疗中腹痛发生率为52.3%，治疗后腹痛发生率为100.0%，究其原因可能为乙醇直接刺激了分布于囊壁上皮层或其深部纤维层上的痛觉神经末梢，痛觉神经末梢的多寡以及痛域高低的个体差异导致了疼痛程度的轻重不同。本研究在使用95%医用乙醇冲洗时，为了减轻患者疼痛，在注射医用乙醇前向囊腔内注射2%利多卡因溶液5~10ml以缓解疼痛，但作用有限。因此在保留医用乙醇时不可避免地会引起患者不同程度的疼痛。联合组在治疗中腹痛的发生率为4.5%，治疗后腹痛发生率为11.4%，患者均表现为轻度一过性不适感，无明显疼痛，这主要是由于聚桂醇为醚类化合物，对注射区局部组织能起到一定的麻醉作用，而不刺激痛觉神经末梢，其不仅增加了患者对手术的耐受性，而且在一定程度上减缓术后疼痛的发生。医用乙醇组中醉酒样反应治疗中发生率为27.3%，治疗后发生率为59.1%，主要表现为面红、头晕、全身灼热感、心悸等症状，部分表现为恶心、呕吐。这是由于医用乙醇在组织中具有较强的渗透性，保留剂量较多时会有少量的医用乙醇渗透至周围的血管及组织中，从而引起醉酒样反应[23]。医用乙醇组治疗后3~7d发热4例，联合组治疗后3~7d发热9例，联合组发热病例数明显高于医用乙醇组，部分病例发热症状自行消退，部分病例需抽出囊内残液后发热症状方可消失。但联合组的发热机理目前尚不清楚。
综上所述，超声引导下医用乙醇联合聚桂醇硬化治疗OEC，其治愈率、总有效率与单纯医用乙醇相比差异无统计学意义；并可降低OEC患者异常的血清CA125水平；疼痛反应也少于单纯医用乙醇硬化法，且联合用药无醉酒样反应发生，患者耐受性好。对于乙醇过敏及对疼痛敏感的患者选择医用乙醇硬化冲洗联合聚桂醇保留的治疗方法优于单纯医用乙醇硬化法。
