中华胃肠内镜电子杂志2017年2月第4卷第1期
超声内镜引导下聚桂醇消融术治疗胰腺囊性肿瘤安全性及有效性的前瞻性研究
杜晨 令狐恩强 柴宁莉 李惠凯 李贞娟 杨晶 唐平 王向东
（100853 北京，解放军总医院消化科）
摘要：
目的：随着影像学诊断技术的进步，胰腺囊性肿瘤(PCNs)的检出率越来越高。外科手术治疗PCNs的并发症发生率和死亡率较高。本文旨在研究一种新的内科微创治疗方法-超声内镜(EUS)引导下聚桂醇消融术治疗胰腺囊性肿瘤的安全性及有效性。
方法：前瞻性纳入自2015年4月至2015年10月经解放军总医院影像学疑诊PCNs患者65例行EUS检查，18例行EUS引导下聚桂醇消融治疗。术后3个月复查胰腺增强CT及(或)胰腺MRI。消融效果评价采用实体瘤疗效评价标准(RECIST)。
结果：18例行EUS引导下聚桂醇消融术患者中2例行第2次消融，共消融20例次。病变位于头颈部13例、体尾部5例。消融术前肿瘤最大直径平均(32.1±16.1)mm，术后最大直径平均(13.0±10.9)mm。20例次消融术后出现2例轻度急性胰腺炎、1例中等度发热，均发生在头颈部消融术后。16例患者完成随访，中位随访时间3.5个月(1.7～10.8个月);其中完全缓解(CR)3例、部分缓解(PR)9例。消融术有效率为75%(12/16)，头颈部病变有效率为66.7%(8/12)，体尾部病变有效率为100%(4/4)，不同部位消融有效率差异无统计学意义(P＞0.05)。
结论：EUS引导下聚桂醇消融术治疗胰腺囊性肿瘤是安全有效的，头颈部病变并发症发生率较体尾部高，但研究结果仍需大样本、 长期随访研究进一步验证。
关键词：
聚桂醇；消融术；胰腺囊性肿瘤；超声内镜
文献编号：
doi：10.3877/cma.j.issn.2095-7157.2017.01.001
随着影像学诊断技术的进步，胰腺囊性肿瘤(pancreatic cystic neoplasms，PCNs)的检出率越来越高。文献报道，无症状的胰腺囊性病变发病率为0.7%～24.3%[1-3]。一部分PCNs被认为是良性，如浆液性囊腺瘤(serous cystic neoplasms，SCNs)，一部分有一定恶变倾向或低度恶性，如黏液性囊腺瘤(mucinous cystic neoplasms，MCNs)、导管内乳头状黏液腺瘤(intraductal papillary mucinous neoplasms，IPMNs)等。恶性PCNs2年生存率仅为10%[4]，因此，对PCNs进行早期、安全、有效的治疗，预防其进展成为恶性十分重要。目前，美国指南推荐PCNs中有实性成份、胰管扩张或细胞学阳性结果患者行外科手术治疗，其他患者可定期随访观察[5]。但长期随访会增加患者心理压力及经济负担，且不能从根本上阻止其发展为恶性。由于外科手术治疗并发症率高达20%～40%，死亡率高达2%[6-7]，因此，微创治疗对PCNs非常重要，尤其对具有高度恶变可能的PCNs。超声内镜(endoscopic ultrasonography，EUS)引导下酒精消融及酒精联合紫杉醇消融治疗PCNs在国际上已有报道，初步证实了其安全性及可行性。研究显示，酒精消融有效率为33.3%～85%[8-9]，酒精消融比外科手术微创治疗安全，但是其有效性却存在争议[10-11]。
聚桂醇是一种具有轻度麻醉作用的硬化剂，被广泛用于治疗食管静脉曲张破裂出血，其通过改变内皮细胞表面张力而引起血管硬化。囊性病变中应用聚桂醇注射治疗也有报道，比如肝囊肿、子宫囊肿、肾囊肿等[12-15]，且被证明其是安全、有效的。目前尚无聚桂醇治疗PCNs相关报道，本研究旨在探讨聚桂醇消融治疗PCNs的安全性及有效性。
资料与方法
一、一般资料
前瞻性纳入2015年4月至2015年10月于解放军总医院就诊且影像学疑诊PCNs患者65例，其中18例行EUS引导下聚桂醇消融术。18例中2例行第2次消融，共计消融20例次。
1．纳入标准：
(1)影像学疑诊PCNs者;
(2)无症状或症状与PCNs无关者;
(3)PCNs直径10～80mm者;
(4)病变与胰管不相通者。
2．排除标准：
(1)拒绝消融治疗者;
(2)未签署知情同意书者;
(3)急性胰腺炎、胰腺坏死及假性囊肿者;
(4)凝血功能障碍者;
(5)不能排除的胰腺癌者;
(6)不能耐受消融治疗者。
二、方法
行消融术前所有患者完善腹部超声、CT、MRI、MRCP及EUS检查明确诊断。影像学结果由放射诊断科医生及消化内科医生分别读取，两人意见一致后作为最终报告结果。腹部超声及EUS均由具有10年以上超声诊断经验的医生完成。术后3个月复查胰腺增强CT或MRI。若复查时PCNs直径≥10mm，建议患者行第2次消融;若直径<10mm，建议患者定期随访。
三、器械与方法
患者在静脉麻醉下行线阵EUS，主机Prosound F75(Aloka公司，日本)、EUS内镜GF-UCT260(Olympus公司，日本)检查，记录病变大小、位置、囊壁厚度、有无分隔、有无结节、胰管有无扩张及囊内有无实性成分。经EUS穿刺孔道置入19G或22G穿刺针Echotip(Cook公司，爱尔兰)，穿透十二指肠壁或胃壁到达囊腔，抽吸囊腔液体，囊液送生化及细胞学分析，同时记录囊液颜色及粘稠度。若囊液过于粘稠，可用生理盐水稀释后抽吸，必要时可置入囊内活检钳行囊壁活检。消融术前根据临床症状、术前检验、影像学检查及EUS进行综合诊断，排除恶性、假性囊肿及非囊性肿瘤可能。若无法明确良恶性，待囊液分析或囊壁活检结果回报后再决定是否行消融治疗。囊壁抽空后，注入10mg/ml聚桂醇(陕西天宇制药有限公司)，使其与囊壁充分接触后反复灌洗或者单纯保留3～5min。最终抽出注射聚桂醇量的2/3，保留约1/3于囊腔，拔针、吸气、退镜，操作步骤(图1)。
四、术后处理
术后禁食3d，次晨完善血常规及胰腺功能检查。记录术后并发症，如腹痛、胰腺炎、发热、便血等。术后静脉滴注质子泵抑制剂(proton pump inhibitors，PPIs)及抗生素3d，若患者无感染征象、无腹痛等不适，停用PPIs及抗生素，继续口服PPIs3～7d。术后当天及次日给予抑酶治疗，若胰酶升高可延长抑酶治疗时间。
五、定义
消融效果评价参照实体瘤疗效评价标准(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)[16]：完全缓解(complete resolution，CR)指所有靶病灶消失;部分缓解(partial resolution，PR)指病变最长径之和与基线相比至少减小30%;病变进展(progressive disease，PD)指病变最长径之和与基线相比增加20%以上;病变稳定(stable disease，SD)介于PR和PD之间。病变表面积计算方法为πd?(d=最长直径)。因患者术后一般采用CT或MRI复查，为保持一致性，术前直径确定标准同样采用CT或MRI。
六、统计学方法
采用SPSS17．0进行数据录入及分析，计量资料采用-x±s或者中位数(极值)表示，统计学分析采用t检验或秩和检验。计数资料采用率表示，比较采用χ?检验或者Fisher精确检验，以P<0．05为差异有统计学意义。
结果
一、患者基本情况
18例行EUS引导下聚桂醇消融术患者中2例行第2次消融，共计消融20例次。18例患者中女13例、男5例，年龄27～87岁，平均年龄(59±14)岁。病变位于头颈部13例、体尾部5例。消融术前肿瘤最大直径平均(32.1±16.1)mm，中位表面积2290.2(380.1～16286.0)mm2。聚桂醇平均注射量(13.6±8.3)ml(表1)。
二、消融术安全性
20例次消融操作均顺利完成。术后出现2例轻度急性胰腺炎、1例中等度发热;均出现在头颈部消融术后。并发症发生率为15%(3/20)。1例轻度急性胰腺炎患者经过延长PPIs及抑酶时间，调整抗生素后恢复;1例胰腺炎患者仅延长抑酶时间即恢复;1例中等度发热患者调整抗生素后恢复。所有患者术中术后均未出现严重并发症，如穿孔、重症胰腺炎、囊内出血、静脉栓塞等。
三、消融术有效性
18例患者中，16例完成第1次消融术后随访。术后肿瘤最大直径平均(13.0±10.9)mm，明显小于术前肿瘤最大直径(32.1±16.1)mm(P<0.001)。消融术后表面积为399.4(0～3848.5)mm2，较术前2290.2(380.1～16286.0)mm2明显降低(P<0.001)。术后3例获得CR(图2A，2B)、9例获得PR(图3A，3B)、4例为SD，未出现PD患者。消融术有效率为75%(12/16)，其中头颈部病变有效率为66.7%(8/12)，体尾部病变有效率为100%(4/4)，不同部位消融治疗有效率无统计学差异(P>0.05)。
讨论
自2005年首次报道应用酒精消融治疗PCNs以来，目前相关研究报道囊肿消融缓解率为33．3%～85%[8-9，17-25]。然而，各研究采用疗效评价标准不尽相同，有采用表面积变化评估有效性，有采用体积变化为标准，有研究应用RECIST为评价标准[17，22，25]，结果之间可比性较差。鉴于近年来EUS引导下酒精单独或联合紫杉醇消融治疗PCNs研究进展较慢及疗效争议，本研究探讨应用聚桂醇消融治疗PCNs的安全性及有效性。
考虑到直径>80mm的PCNs恶变可能性较大，所以本研究未纳入该类患者。10mm以下病变穿刺难度较大且是否需要积极治疗的必要性有待探讨，因此，本研究将较小的PCNs也排除。本研究中2例PCNs未能分类，但各项检查及囊液分析、细胞学检查均排除了恶性可能。与酒精相比，聚桂醇由于具有轻度麻醉作用，可以减少术后疼痛发生率。作为新的PCNs治疗消融剂，聚桂醇具有较好的安全性。2例急性胰腺炎患者中，1例消融术前采用19G穿刺针穿刺，推测可能是由于穿刺针过粗引起胰液外渗导致。22G穿刺针由于较细安全性可能优于19G穿刺针，但是若囊液比较粘稠，22G穿刺针抽吸时困难较大。19G穿刺针还能提供SpyGlass通道辅助PCNs分类[26]，但SpyGlass无法通过22G穿刺针进入囊腔进行直视检查。两种型号穿刺针各有优劣，如果PCNs较小时，建议尽量使用较细的22G穿刺针进行穿刺。
本研究中消融术有效率为75%，高于酒精消融的相关研究[22-24]。Park等[25]对91例酒精消融患者进行1年随访后，有41例(45%)获得CR，37例(41%)获得PR，研究有效性评价标准与本研究相同，均应用RECIST。相比之前本研究的有效性略低，但这并不意味着聚桂醇消融效果弱于酒精。Park等[25]研究随访时间为1年，本研究为3个月的短期随访。研究显示，消融术后缓解时间多为6～12个月[27]。因此，聚桂醇消融随访时间延长为1年之后有效率很可能提高。
本研究也存在一些不足:(1)消融患者无1例消融后转外科手术者，因此无法获得囊壁上皮消融术后改变情况;(2)本研究纳入标准较严格，IPMNs等PCNs被排除，聚桂醇消融治疗IPMNs等是否可行有待进一步研究;(3)缺乏安慰剂或酒精消融等对照实验;(4)随访时间较短、样本量较小。EUS引导下聚桂醇消融治疗PCNs是安全有效的，其有效率为75%，并发症发生率为15%。胰腺头颈部病变似乎比体尾部病变术后并发症发生率高，但不同部位之间消融效果无统计学差异，仍有待大样本、多中心、长期随访研究进一步证实。
