内容转载来源：浙江省肿瘤医院超声诊疗中心
Efficacy assessment and analysis of related factors of ultrasound-guided percutaneous lauromacrogol injection for cystic thyroid nodules
超声引导下经皮注射聚桂醇治疗甲状腺囊性结节的疗效评价及相关因素分析
袁佳辉摘译
J Ultrasound Med. 2023 May;42(5):1093-1101. doi: 10.1002/jum.16123. Epub 2022 Nov 19.
Kan Gao , Weide Dai ，Feiliang Wang , Shurong He
摘要：
目的:本研究旨在探讨影响甲状腺囊性结节硬化治疗近期和远期疗效的因素。
方法:回顾性收集2018年7月至2021年7月期间接受超声引导细针穿刺活检、细针穿刺中甲状腺球蛋白(Tg-FNA)检测和超声引导经皮注射聚桂醇的99例甲状腺囊性结节。术后3个月和12个月对所有结节进行随访。分析聚桂醇注射液疗效的相关因素，包括初始体积、血管状况、病理类型及Tg-FNA水平。3个月时将结节分为无效组(VRR <50%)和有效组(VRR≥50%)，12个月时将结节分为未治愈组(VRR <90%)和治愈组(VRR≥90%)，评价长期预后。（VRR：体积缩小率）
结果:随访期间甲状腺囊性结节体积趋于缩小。3个月有效率为79.80%(79/99)，12个月有效率为96.91%(94/97)。12个月的治愈率为80.41%(78/97)。影响预后的独立因素为Tg-FNA水平和血管状况(P < 0.05)。只有Tg-FNA水平是影响短期预后的独立因素(P < 0.05)。评估3个月疗效的受试者工作特征曲线下面积为0.79(95%可信区间[CI]: 0.65 - 0.89)。Tg-FN的截断值为126.92 ng/mL，特异性为0.70，敏感性为0.85。
结论:超声引导下经皮注射聚桂醇治疗甲状腺囊性结节是一种有效的治疗方法。对于黏性或血管性为主的囊性结节效果较差。
关键词
甲状腺囊性结节;聚桂醇注射液;治疗;甲状腺球蛋白;超声波
一、背景
甲状腺结节在临床和日常筛查中常见，15-30%的结节为囊性或以囊性肿瘤病变为主。绝大多数囊性甲状腺结节为良性，可随访数年。然而，一些因急性出血引起的严重疼痛或压迫症状的结节，或较大的结节，应积极治疗。超声引导的硬化剂注射已被广泛应用，并逐渐取代外科切除。聚桂醇作为一种新型的泡沫血管硬化剂，已经证实与经皮乙醇注射(PEI)相比，其疗效和不良反应发生率均无显著差异。此外，它还被用于食管胃底静脉曲张出血、静脉曲张和动静脉畸形。尽管如此，我们之前的研究显示，尽管超声引导下经皮注射聚桂醇对出血性甲状腺囊性结节是有效和安全的，但个体间的疗效差异较大对于复杂囊性结节和黏性囊液结节的短期疗效较差。据此推测，甲状腺囊性结节的初始体积、病理类型、血管状况、细针吸出甲状腺球蛋白(Tg-FNA)等特征可能是相关因素。我们回顾性分析了硬化治疗疗效与相关因素之间的相关性，以验证这一假设。
二、材料与方法
本回顾性研究经北京医院机构评审委员会批准。所有患者在超声引导下经皮注射聚桂醇治疗甲状腺良性结节前均获得知情同意。
2018年7月至2021年7月期间，99名门诊和住院患者接受了超声引导下经皮聚桂醇注射和Tg-FNA测量。实性成分<10%的结节和实性成分为10-50%的结节分别分为囊性结节和囊性结节为主。根据以下标准选择患者: 1)囊性结节或以囊性为主的结节(超声为>50%液体成分)，细胞学检查证实为良性甲状腺结节，超声为最大直径> 20mm;2)病史超过3个月，期间未见囊腔大小改变的迹象;3)有疼痛性结节病史;4)美容问题或压力症状，但无呼吸困难(生命体征稳定);5)血清甲状腺激素水平正常。排除标准如下: 1)对酒精和聚桂醇过敏;2)怀孕;3)严重心脑血管疾病、严重精神障碍、无法耐受治疗者;4)近期抗凝治疗、严重凝血病变及出血倾向;5)全身感染症状，如发热或使用头孢菌素。
治疗前、随访3个月和12个月时分别通过超声检查评估结节体积。每个结节的体积和体积减少率(volume reduction rate, VRR)的计算公式如下:
初始体积=abcπ/6 ，
其中a是最大的直径，b和c是相互垂直的直径，
体积减少率（VRR）=(初始体积-末后体积)/初始体积
有效率定义为VRR为>50%。VRR <50%为无效，50-90%为有效，>90%为治愈。根据VRR将结节分为有效组和无效组(3个月)，治愈组和未治愈组(12个月)。含铁血黄素色素的红细胞或组织细胞的结节被归类为出血性囊性结节。含有胶质、结缔组织或上皮成分的结节被归类为非出血性囊性结节。根据囊壁彩色血流信号，将囊性结节分为血管充血型和非血供型。以囊肿初始体积、病理类型、血管状况、Tg-FNA水平为评价因素。
三、步骤
治疗前甲状腺超声检查主要关注目标结节的超声特征。超声引导下经皮注射聚桂醇随后在门诊进行。患者取仰卧位，颈部轻度伸展。在局部皮肤消毒麻醉后，选择最佳穿刺路径，在超声引导下将针尖插入目标结节。然后，连接一个20ml的塑料注射器与t型连接。囊性结节抽取1ml液体样本送去TgFNA检测。如果囊性液体呈红色或红棕色斑块，则用生理盐水或聚桂醇冲洗空腔四到五次，直到液体变清。对于因黏性囊性液体而难以抽吸的结节，采用负压注射盐水冲洗2 ~ 3次。抽吸最大内液量后，注射聚桂醇(聚桂醇注射液，10 mL: 100 mg;天宇药业有限公司，陕西，中国)，通常相当于吸入液体的30%注射后留在囊肿内。然后针慢慢地收回。超声检查要求患者在穿刺部位按压15分钟，在无局部出血的情况下离开诊所。
从甲状腺囊性结节抽吸液立即在临床实验室分析甲状腺球蛋白。采用自动化学发光免疫分析法(Siemens Medical Solutions Diagnostics, Germany)测定Tg浓度。测量前进行Tg测定对照试验。在我们实验室中，Tg的最低检测浓度为0.04 ng/mL，最高检测浓度为300 ng/mL。若样品Tg水平高于最大值(300 ng/mL)，则将样品稀释后再次检测。
四、统计分析
两组间的参数定量变量比较采用Student 's t检验，非参数变量比较采用Mann - Whitney检验。组内变化采用Friedman检验或Wilcoxon秩次检验进行评估。定性变量采用χ2检验进行评估。采用二元逻辑回归来确定变量。通过受试者工作特征(ROC)曲线分析确定Tg-FNA最合适的截断值。通过bootstrap重采样(times = 500)估计曲线下面积(AUC)和相应的95%置信区间(CI)。同时记录敏感性和特异性。所有分析使用SPSS 23版本统计软件(IBM公司，阿蒙克，纽约)，R开源统计软件版本3.6.3 (http://www.R-project.org/)and Empower Stats (http://www.empowerstats.com,X&Y Solutions, Inc, Boston, Massachusetts))进行。
五、结果
单纯囊性结节76例(76.77%)，囊性结节为主结节23例(23.23%)。初始结节体积为14.65 mL，范围为2.3 - 97.72 mL。在随访3个月时，99个结节中79个获得治疗成功被定义为有效组(图1)。其余结节被定义为无效组(图2)。97个结节中有78个VRR >90%，在12个月随访时被定义为治愈组，而其他结节被定义为未治愈组。有效组与无效组之间、治愈组与未治愈组之间的人口统计学参数无显著差异(表1和2)。然而，在治疗前，有效组和非有效组（表1）之间以及抽吸液的Tg-FNA和血管分布（表2）均具有统计学意义。
无效组20个结节中，1个接受微波消融治疗，6个接受超声引导下2次聚桂醇硬化治疗，13个继续观察治疗。除2个结节失访，97个结节中有94个在12个月后获得最终治疗成功(图3)。3个月和12个月时，有效率分别为79.80%(79/99)和96.91%(94/97)。12个月的治愈率为80.41%(78/97)。
我们分析了97例随访至少12个月的结节体积和体积缩小率（VRR）的变化，列于表3。超声引导下经皮注射聚桂醇后，结节体积明显减少，3个月时14.65 ~1.50 mL, 12个月时0.35 mL，差异有统计学意义(P < 0.01)。VRR显著下降，从基线到第3个月的86.13%(范围为26.24% - 99.13%)，到第12个月的97.41%(范围为127.39% - 99.93%)(P < 0.01)。2例无效结节甚至增加，体积增大。
二元logistic回归结果显示结节的TgFNA与3个月的治愈率和12个月的治愈率相关(P <0 .05;表4和5)。血管密度与12个月的治愈率相关(P <0 .05，表5)。性别、年龄、初始体积和病理特征(P >0 .05;表4)与疗效无关。到终末随访时，3个无效结节的Tg-FNA分别为839、745、470 ng/mL。
99个结节的Tg-FNA水平为0.50 ~ 1620 ng/mL(中位数为30.5 ng/mL)。以VRR >50%为有效标准，绘制ROC曲线，评价Tg-FNA在评价甲状腺囊性结节短期(随访3个月)疗效中的价值(图4)。Tg-FNA的最佳截断值为126.92 ng/mL。AUC为0.79 (95% CI: 0.65 ~ 0.89)，敏感性为0.85，特异性为0.70。
讨论
绝大多数甲状腺囊性结节是由出血、胶质变性、腺瘤性结节坏死或结节性甲状腺肿引起的。在以前的研究中，PEI确实是良性囊性和主要囊性甲状腺结节的有效治疗方法。然而，乙醇作为一种传统的硬化剂，仍有明显的副作用，如潮红、头晕、发音困难等。
聚桂醇是一种新型洗涤剂硬化剂，其主要优点是由于其局部麻醉作用，注射时无痛。因此，这种药物可以以泡沫或液体的形式留在囊腔或血管结构中。近年来已被广泛应用于各种器官囊性病变的硬化治疗。多项研究报道，超声引导下经皮注射聚桂醇是治疗囊性甲状腺结节的一种有效且安全的技术。我们的研究结果相似，最终随访时的治愈率为96.91%，治愈率为80.41%。
迄今为止，在目前的文献中，与甲状腺囊性结节硬化治疗成功相关的因素很少被报道。由于结节特征、评估指标和硬化剂的不同，结果并不完全一致。Kim等人报道了乙醇消融治疗所有结节疗效的独立预测因素包括初始体积、实性成分和血管密度。我们的研究表明，血管状况与远期预后有关。然而，我们使用的硬化剂与Kim等人使用的完全不同。上述研究中使用的乙醇最多只能停留10分钟后取出，而我们使用的聚桂醇在囊肿腔内保持恒定，继续破坏结节的上皮细胞。因此，在我们的研究中，初始体积与囊性结节的疗效并不是独立相关的。我们的结果与Chen的报告有些相似，其报告显示超声引导下经皮注射聚桂醇的疗效与囊腔分隔、囊液黏度、囊实性比例和囊壁厚度有关。我们还证明了代表囊液黏度的TgFNA水平与近期疗效和远期疗效密切相关。
甲状腺囊性结节根据囊肿内容物可分为胶质囊肿、坏死变性囊肿、出血性囊肿、浆液性囊肿或混合型囊肿。出血性结节可能与血管破裂有关，因为周围坏死的结缔组织失去支持。急性出血性病例表现为由于囊肿突然增大而引起的剧烈疼痛，同时吸入性液体中含有大量血液。慢性出血性囊肿中含铁血黄素较多的组织细胞。我们前期的工作证明出血性囊肿的治疗效果是合理的，总治愈率为93.3%。这可能是由于血液的充分吸入和硬化剂对囊壁的充分作用。胶质囊肿通常是由甲状腺滤泡内的胶质细胞增多引起的。从囊性结节中渗出的黏性液体很难完全抽出。因此，治疗的成功是不令人满意的，因为稀释的硬化剂和作用不足的囊肿壁。部分结节为混合型结节，含有胶体、泡沫组织细胞或血液。一些研究根据所吸液体的体积而不是其超声特征来定义黏性结节。我们的研究还发现，这种混合型结节的疗效因囊肿中胶体的比例不同而不同;混合型结节的超声特征为无回声内容物，同时伴有彗星团簇和高回声碎片。细胞病理类型的杂交性也可以解释为什么我们的报告中病理类型与疗效无关。
病史较长的胶质型结节性甲状腺肿，伴增生和复旧期复发，可导致囊性变和囊性结节。这一病理生理过程主要表现为甲状腺滤泡内胶质物质的增加。滤泡是甲状腺的结构和功能单位，滤泡细胞(简单)排列在基底膜上，有一个充满由甲状腺球蛋白组成的粘性胶体的腔体。因此，我们可以通过测量Tg-FNA水平来确定囊腔内胶体的比例。我们的研究还发现该客观指标优于病理分型，可作为评价近期疗效和远期疗效的独立因素。当Tg-FNA判断短期疗效的截止值为126.92 ng/mL时，AUC为0.79，敏感性为0.85。
最近，Lv等人开发了一种新型开窗针，以提高抽吸和治疗胶质型囊性结节的疗效。Lin等人进行了聚乙二醇和射频消融术序贯治疗，以提高具有实性成分的大的、良性的、部分囊性甲状腺结节的整体分辨率。在我们研究的20例无效病例中，有7例采用二次注射硬化剂或微波消融治疗也取得了成功。
我们的研究有一定的局限性。本研究采用回顾性设计，样本量相对较小，在单一中心进行。需要进一步的多中心前瞻性研究来验证某些评估参数的疗效评价。
综上所述，超声引导下经皮注射聚桂醇治疗甲状腺囊性结节是一种有效的治疗方法。我们发现囊性甲状腺结节吸液Tg-FNA水平与近期和远期预后密切相关。在黏性或血管性为主的囊性结节中，聚桂醇的有效性降低。
